LANA招募Sin3A在维持KSHV潜伏感染并促进宿主细胞增殖中的作用

KSHV encoded Latency Associated Nuclear Antigen (LANA) , one abundantly expressed viral protein in latency, has been closely related to the maintenance of KSHV latency. However, the mechanism by which LANA involve in the regulation of KSHV life cycle still remain elusive. Previous study have revealed the important role of histone acetylation in regulating the transcription activity of the key lytic-latency switcher RTA. Here, we focus on the possibility of the recruitment of Sin3A and Sin3A associated HDAC1/HDAC2 by LANA, and the potential effect on the acetylation of histone associated with KSHV episome. . The research will further enrich the pathogenesis of KSHV. Moreover , this work will provide potential new targets for the treatment of KSHV associated malignant.

研究卡波氏肉瘤病毒表达的潜伏相关核抗原（LANA）能否招募SIN3转录调控蛋白家族成员A（Sin3A），以及Sin3A结合的HDAC1/HDAC2的去乙酰化酶活性能否降低KSHV附加体基因组DNA所结合组蛋白的乙酰化修饰水平，最终通过降低潜伏-裂解分子开关ORF50启动子区的转录活性使得KSHV维持潜伏感染；研究LANA招募Sin3A是否与宿主细胞内Mad/Max和Sin3A的之间互作构成竞争关系，以及c-Myc是否因此从转录抑制状态转变成激活状态并增强宿主细胞的增殖活性；尝试敲减低表达KSHV阳性细胞中的LANA，获得以LANA为靶点的抗KSHV及其肿瘤治疗的实验与理论依据。. 以上内容的研究，将发现KSHV维持潜伏感染并促进宿主细胞转化的分子机制，为以LANA作为抗KSHV及其肿瘤治疗的新靶点提供实验与理论依据。

KSHV是一种基因组包含约190kb双链DNA的γ型疱疹病毒，是艾滋病型卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤和卡特曼氏病明显的感染性诱发因素。目前KSHV在相关肿瘤发生中的作用机制仍然不清楚，导致临床上对于KSHV相关肿瘤的诊治存在困难。.本研究证明，病毒蛋白LANA与宿主蛋白Sin3A的相互作用具有双重效应。对于KSHV而言，LANA招募的Sin3A改变了KSHV基因组所结合组蛋白相对乙酰化/去乙酰化的水平，这种改变有利于KSHV病毒维持潜伏感染状态；另一方面，对于KSHV感染的宿主细胞而言，LANA和Sin3A之间的结合作用与Mad/Max存在竞争，因KSHV阳性细胞中LANA的丰度显著高于Mad/Max，而在竞争结合Sin3A中占得优势。Mad/Max与Sin3A的互作在被LANA竞争结合分离后，使得c-Myc在转录和蛋白表达水平均获得显著提升并增强了KSHV阳性细胞的增殖能力。重要的是，在细胞水平，使KSHV阳性细胞感染shLANA包装的慢病毒发现KSHV的裂解复制效率得到增强；在整体动物水平，采用shLANA包装的慢病毒感染皮下卡波氏肉瘤的裸鼠模型，肿瘤的生长受到抑制。以上结果提示，LANA可能是KSHV相关肿瘤诊治的新靶点。