关于脊椎动物重复基因功能进化的非对称模式研究

Asymmetric evolution has been considered as one of important ways to functional divergence following gene duplication, which plays an important role in the generation of new genes and new functions. However, the phenotypic function differentiation of duplicated genes and the evolutionary driving mechanisms have not yet been studied clearly. Asymmetric evolution is also an innovative route that has not yet been fully understood in the process of duplicated gene evolution. The development of high-throughput technologies provides us with unique opportunity to study the relationship between genomics and phenomics evolution. We proposed to study the asymmetric patterns and their underlying driving mechanisms in the evolution of duplicated gene functional divergence using multi-level and multi-type biological data. Firstly, based on the duplicated gene pairs remained in human genome, we chose the pairs with significantly differential selection pressure for our further research. We aim to analyze the relationship between phenotypic differentiation and the evolutionary rate at different evolutionary phase. Secondly, we try to use the integrated transcriptome and regulatory network data, which can construct a map between functions and the history of evolution of duplicated genes in human genome. Moreover, we are going to establish a link between the traditional evolutionary biology model and data-driven approach to optimize the prediction model for functional divergence sites for duplicated genes. Finally, we will develop a database platform to provide a data repository for disease research related to gene family members and drug development.

不对称进化作为重复基因功能分化命运的重要途径之一，在新基因、新功能产生中起着重要作用。然而两个重复拷贝的表型功能分化与其内在的进化驱动机制仍然尚未研究清楚，不对称进化在重复基因演化创新性进程中的作用也未被完全认识。高通量技术的发展为研究进化基因组学与表型功能组学之间的关系提供了难得的机遇。本项目旨在利用多层次多类型的生物组学数据，研究重复基因功能演化过程中的非对称模式及其潜在的驱动机制。首先，分析人类基因组中表型功能分化发生明显差异的重复基因对，研究不同进化时期进化速率、选择压力与功能分化之间的联系；其次，整合转录组及调控网络信息，构建人类基因组重复序列在物种进化中的序列约束图谱与功能进化的关系；同时建立链接传统进化生物学模型与数据驱动的方法，优化重复基因功能分化位点预测模型。最后，我们将建立数据库检索平台以期为多基因家族基因导致的疾病研究和相关药物研发提供数据知识库。

功能分化是产生新基因、新功能的关键一步，因其对进化创新性的贡献，一直是进化生物学的研究热点。研究发现，基因组中保存的两个重复拷贝通常会发生功能约束的放松或者受到正选择，在功能上出现分化进而表现出不对称进化的现象。然而，驱动两个重复拷贝发生分化的潜在机制仍然尚不清楚，尤其是在那些全基因组重复的基因，因其重复事件发生在较早时期其早期进化历史更是难以推测。本课题结合多组学数据，对重复基因家族的功能分化及其潜在的进化驱动力进行了深入的研究。我们发现那些进化速率负相关的重复基因对中隐含着新功能化的信号。受到强烈负选择的基因在进化早期会经历快速进化，而另一个选择压放松的拷贝在早期的进化速率也相对较慢。这种进化模式可以解释为，受到强烈负选择的重复拷贝在基因重复后的早期受到选择约束的放松，当其获得适应环境的新功能的时候便在基因组中固定下来。进一步的功能注释和调控网络研究表明新功能化的基因主要是一些参与信号转导及转录调控相关的基因。我们的结果验证了新功能化在不对称进化的重复基因中发挥着重要作用，也揭示了适应性选择压力在驱动重复基因的早期进化。另外我们在两大类古老基因家族，嗅觉受体和酪氨酸激酶基因家族中进一步探讨了这种不对称进化的发生路径。我们进一步建立了不对称进化基因的功能位点数据库，通过整合现有人群队列的全表型和基因组数据，探索重复基因对在生物体复杂性进化和疾病发生中的贡献，为推动复杂疾病的基因多效性研究和药物靶点设计提供重要的理论依据。