(-)-Mersicarpine的不对称全合成研究

(-)-Mersicarpine is an indole alkaloid isolated from Kopsia sepeies of plants. Owing to its potential biological property as well as the intriguing structural feature with a 6/5/6/7 fused ring system and contiguously arranged quaternary and semiaminal chiral carbon center, (-)-mersicarpine has attracted much attention in the community of synthetic organic and biological chemistry. While its enantioselective synthesis has been achieved by Prof. Fukuyama's group, the method suffered from long step as well as low total yield (13 steps from the commercially available starting material). Particularly, the yield for the preparation of the key starting material was very low (ca. 10%), making it difficult to supply sufficient samples for extensive biological study. .Herein, we propose a concise synthesis of (-)-mersicarpine in 8 steps from the commercially cheap indole and succinic acid. This method is anticipated to be highly efficient and rapid, and therefore would be possible for large-scale synthesis of the target natural product. The key strategy involved in the proposed synthetic pathway is the chiral Lewis-acid-catalyzed construction of a quaternary chiral carbon center via the nucleophilic addition of an iminium intermediate generated in situ from an indole-based allylic-type tertiary alcohol.The newly designed chemistry for the construction of chiral quaternary carbon ceter has been unprecedented and would be of great interesting since installation of quaternary carbon center is of considerablly challenging in natural product synthesis..In addition to the high efficiency for the synthesis of (-)-mersicarpine, an added important advantage of the proposed protocol is that the method may also offer latent opportunities for convergent synthesis of other indole-based natural products such as secoleuconoxine and leuconoxine of mersicarpine family. Most importantly, the use of this venerable protocol would also allow for a rapid and flexible synthesis of various mersicarpine-related artificial derivatives with structural diversity. These novel structural motifs are assumed to be interesting bioactive compounds for new drug development.

(-)-Mersicarpine是从蕊木类植物中分离提取的一个生物碱，其潜在的生物活性和独特的化学结构引起了生物和合成化学界的广泛兴趣。该天然物具有6/5/6/7四环稠合结构，分别含有一个手性半缩醛胺和季碳中心，还含有一个亚胺七员环，这些结构特征使(-)-Mersicarpine的合成极其困难。至今，仅有一例不对称全合成报道，但路线长，收率低。本项目从(-)-mersicarpine的分子结构出发，拟通过设计、研究和应用反应新方法、新原理，实现目标天然产物的简捷高效合成。所拟定的合成路线从便宜易得的吲哚和丁二酸酐出发，以含有吲哚的烯丙型叔醇化合物与乙烯基硅醚的不对称取代反应构建分子中的手性季碳中心为关键反应，仅需8步线性步骤，可完成目标分子的不对称全合成，因此有望为深入研究其生物性能提供足量样品。该方法的另一重要优点是还可以方便地应用于mersicarpine家族的其他天然物的合成。

(–)-Mersicarpine是从蕊木类植物中分离提取的一个生物碱，其潜在的生物活性和独特的化学结构引起了生物和合成化学界的广泛兴趣。本项目以(–)-mersicarpine的高效合成为研究目标，首先发展了一条简捷高效合成目标天然物消旋体的路线，以2-吲哚基甲醇类化合物与乙烯基硅醚形式上的取代反应、-氨基酮的Wolff-Kishner还原反应、以及一锅法氧化关环构建亚胺7员环等关键反应，经8步反应，约14%的总收率完成了mersicarpine的合成，是迄今为止最为简捷的合成路线。在此基础上，以合成路线中的2-吲哚基甲醇类化合物与乙烯基醚衍生物的不对称反应构建手性季碳这一关键反应为切入点，开展了2-吲哚基甲醇类化合物的不对称反应方法学研究。首次实现了基于BINOL手性磷酸催化的2-吲哚基甲醇的不对称反应，产物的收率通常在90%以上，ee值在80-96%之间，而且反应副产物仅为一分子水，反应高效、绿色。进一步通过对催化剂与反应底物之间作用模式的合理设计以及对催化剂和其它反应条件的详细优化，建立了2-吲哚基甲醇与烯酰胺的不对称反应，产物收率和ee值最高均可达99%。. 在开展上述不对称反应研究的过程中，我们注意到，以手性磷酸催化的不对称反应，几乎全部集中于联萘和螺环骨架的催化剂，而与磷中心手性催化剂相关的研究未见任何报道，究其原因，主要是磷中心手性布朗斯特酸的合成十分困难。为解决上述科学问题，我们创新性地提出并发展了一种通过C–H去对称化不对称反应新策路，成功地实现了磷中心手性膦酰胺类化合物的合成方法。该方法为合成磷中心手性布朗斯特酸的合成开辟了一条新路经,是磷中心手性化合物合成方法学领域的一项重要突破。. 上述研究在JACS、Chem. Commun.、Org. Lett.、Chem. Eur. J.等发表论文8篇，SCI他引74次，在国内学术会议做分会邀请报告两次、口头报告一次，先后有十名研究生参与项目研究，其中一人获国家奖学金。研究成果得到了国内外同行的高度关注，产生了重要国际影响，先后十余次被Chem. Soc. Rev.、Coord. Chem. Rev.、Synfacts、Chem. Eur. J.、Dalton Trans、Org. Biomol. Chem.、Tetrahedron等进行大幅图文评述或作为亮点介绍。