5-羟色胺和去甲肾上腺素通路在围绝经期潮热中的关键作用

潮热是围绝经期常见典型症状，发生机制不明。研究提示下丘脑视前区体温调节中枢异常是潮热发生的根本原因，此异常的神经递质基础可能是5-羟色胺和去甲肾上腺素通路，围绝经期雌激素异常波动可能导致5-HT和NE系统失衡，进而引发潮热。故本项目拟研究5-HT和NE通路在围绝经期潮热发生中的关键作用。首先，观察与体温密切相关的5-HT和NE受体在围绝经期下丘脑体温中枢冷、热敏神经元的表达变化。其次，确定围绝经期中缝核5-HT能和蓝斑NE能神经纤维到下丘脑体温中枢冷、热敏神经元的投射情况。第三，检测5-HT和NE受体在下丘脑表达总量的变化及使用激动剂和拮抗剂验证它们在体温调节及围绝经期潮热发生中的重要作用。本项目将内分泌与神经系统联系起来阐明性激素低落时，下丘脑体温调节中枢冷、热敏神经元上5-HT和NE受体与产热和散热相关性及接受中缝核5-HT和蓝斑NE神经支配情况，揭示卵巢功能丧失致潮热的神经递质理论。

围绝经期症状遍及全身各系统,其中潮热、骨质疏松、眼干和口干是严重影响妇女生活的主要因素，其发生机制不明，资料显示去甲肾上腺素和5-羟色胺通路在更年期潮热中可能起重要作用。故本项目探讨了去甲肾上腺素和5-羟色胺通路引发潮热的机制，同时也研究了骨质疏松、口干眼干的发生机制，并比较了植物药莉芙敏与雌激素的疗效。主要研究内容：1.观察去卵巢大鼠下丘脑体温调节相关核团对外界温度刺激反应能力的变化。2.绝经后骨质疏松的表现及系统评价莉芙敏和雌激素的疗效。3.去卵巢大鼠泪腺和唾液腺的变化及莉芙敏和雌激素的疗效。4.蓝斑NE能神经通路在去卵巢及雌激素和莉芙敏干预情况下的变化。5.电生理方法鉴别下丘脑视前区体温调节中枢热敏、冷敏和温度不敏感性神经元，并研究5-HT及受体参与体温调节的离子通道机制。6.下丘脑视前区微透析测量去甲肾上腺素的变化情况。主要结果：1.去卵巢大鼠下丘脑体温调节主要核团冷、热温度敏感范围及细胞活跃数量和程度均明显降低。2.去卵巢鼠各项有关骨的指标均出现异常。3.去卵巢大鼠泪腺腺上皮细胞出现线粒体嵴断裂，内质网扩张等细胞器病变。雌激素能减轻线粒体病变，莉芙敏明显改善内质网扩张状态。在下颌下腺中，去卵巢组颗粒曲管和纹状导管上皮细胞中大量线粒体出现嵴断裂甚至出现空泡性变，内质网未出现明显改变。4.去卵巢大鼠蓝斑去甲肾上腺素能神经元数量减少，下丘脑视前区去甲肾上腺素能神经纤维及肾上腺素α1受体均减少。雌激素和莉芙敏在不同程度上改善上述异常情况。5.热敏、冷敏和温度不敏感性神经元形态不同，5-HT1A和5-HT7参与了5-HT抑制高电压激活的钙电流过程。6.去卵巢大鼠下丘脑NE代谢物DHPG降低30%。总之，本项目使用形态学与生理学方法研究了更年期有关症状的发生机制及药物的疗效，为拓宽临床治疗思路，制定更为有效而安全的治疗绝经期相关症状策略提供理论依据。