HNF-4alpha在VHL缺失的肾透明细胞癌中下调的分子机制及功能研究

Loss of von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene function occurs in >50% of renal clear cell carcinoma.VHL is best known as an E3 ubiquitin ligase that regulates the degradation of many proteins such as hypoxia inducible factor 1alpha. There are few reports about VHL plays other roles except as an E3 ubiquitin ligase. Hepatic transcription factor 4alpha (HNF-4alpha) plays an important role in hepatocytic differentiation. A few of researches about HNF-4alpha function focus on kidney cancer. Our previous studies have showed that VHL regulates the expression of HNF-4alpha as a transcription factor or coactivator of transcription in renal clear cell carcinoma. Based on these previous studies, we will further focus on the molecular mechanism regulated by VHL and the pathophysiology of HNF-4alpha. These findings would provide new sights for understanding the biological effects of VHL & HNF-4alpha and lay the foundation for the discovery of molecular therapeutic targets in renal clear cell carcinoma.

VHL作为一个抑癌基因，在超过50%的肾透明细胞癌中是功能缺失的。VHL通过泛素蛋白酶体途径，介导了人体内许多蛋白的降解,包括低氧诱导因子1alpha（HIF-1alpha）。除了作为泛素连接酶E3外，目前关于VHL通过其它方式发挥作用的报道较少。作为一个在肝脏细胞分化中发挥重要作用的肝转录因子4alpha(HNF-4alpha)，在肾癌中的功能研究也较少。本课题组在最近的研究中发现：肾透明细胞癌中，VHL很可能直接作为转录因子或转录共激活子转录调控HNF-4alpha 的表达。本课题旨在这些前期研究基础上，深入研究VHL转录调控HNF-4alpha 的分子机制，并在此基础上研究HNF-4alpha在肾透明细胞癌中的病理生理学效应，为深入研究VHL以及HNF-4alpha的生物学效应提供新的线索，并为发现肾透明细胞癌的分子治疗靶标奠定基础。

VHL 作为一个抑癌基因，在超过50%的肾透明细胞癌中是功能缺失的。VHL通过泛素蛋白酶体途径，介导了人体内许多蛋白的降解,包括低氧诱导因子1α（HIF-1α）。除了作为泛素连接酶E3 外，目前关于VHL 通过其它方式发挥作用的报道较少。作为一个在肝脏细胞分化中发挥重要作用的肝转录因子4α (HNF-4α)，在肾癌中的功能研究也较少。本课题组在研究中发现：与正常组织相比,HNF-4α在肾透明细胞癌组织中低表达，而HNF-4α的表达与VHL表达有一定相关性，进一步研究发现VHL可能作为转录因子或转录共激活子直接结合到HNF-4α的启动子区转录调控HNF-4α的表达。此外，HNF-4α的低表达与肾透明细胞癌的临床分期，转移/复发以及病人生存期相关，探讨其机制，我们发现HNF-4α的低表达可以通过调控E-cadherin促进肿瘤的迁移和侵袭，另外，通过临床标本验证，HNF-4α与E-cadherin的表达也存在的一定的相关性，而且E-cadherin的表达也与肾透明细胞癌的临床分期，转移/复发以及病人生存期相关。本课题通过深入研究VHL 转录调控HNF-4α的分子机制，并在此基础上研究HNF-4α在肾透明细胞癌中发生发展中所起的作用，为深入研究VHL以及HNF-4α的生物学效应提供了新的线索，并为发现肾透明细胞癌的分子治疗靶标奠定基础。