载铜离子纳米凝胶辅助提高双硫仑抗肿瘤效率的研究

Disulfiram (DSF), an alcohol-aversion drug, has been repurposed for cancer treatment. The major active ingredient is the chelated complexes (CuET) formed from diethyldithiocarbamate and copper. However, the direct administration of CuET has high toxicity and lack of copper(II) will reduce the therapeutic effect of DSF. Herein, based on amino acid based polymers, we aimed to develop a kind of copper(II) loaded nanogels self-assembly from copper(II) complexation and crosslinking, which can effectively delivery copper(II) to tumor sites. After the removal of copper(II) from main organs, the tumor sites still contain high concentration of copper(II). Injection or oral administration of DSF can form CuET at the tumor sites in situ, which reducing toxicity and elevating antitumor efficiency simultaneously. By ascertaining the relationship between the polymeric structure, complexation constant with copper(II) delivery efficacy and antitumor activity of DSF, this project developed a new kind of therapeutic method to adjuvant the application of DSF in anticancer.

将解酒药双硫仑（DSF）用于抗肿瘤是老药新用的一大研究热点。DSF体内代谢物与铜离子形成的络合物（CuET）是主要活性抑瘤成分。双硫仑的抗癌活性高度依赖铜离子的存在，缺乏铜离子的输送将显著降低双硫仑的治疗效果，但是直接输送CuET又存在毒副作用大的问题。基于此，本项目拟设计构建一类载铜离子纳米凝胶辅助双硫仑用于高效抑瘤。以具有优异络合铜离子能力的氨基酸基聚合物为载体制备得到载铜离子纳米凝胶，该纳米凝胶可输送铜离子到达肿瘤部位，并在主要器官铜离子清除至正常水平且肿瘤部位仍含有高浓度铜离子时注射或口服双硫仑，可在肿瘤原位生成高浓度CuET，减小毒副作用的同时提高抗癌效率。该项目通过研究载体结构及络合常数大小与铜离子输送效率及双硫仑抗肿瘤活性的关系，为双硫仑的抗肿瘤应用提供了一种新的治疗方案，拓展了老药新用的治疗途径。

老药新用可以有效缩短研发周期，降低成本，将解酒药双硫仑（DSF）用于抗肿瘤是老药新用的一大研究热点。研究表明，DSF体内代谢物与铜离子、锌离子等过渡金属形成的络合物是主要活性抑瘤成分。双硫仑的抗癌活性高度依赖过渡金属离子，然而体内的金属含量不足以维持治疗效果。基于此，本项目构建了一类载铜离子纳米凝胶用于辅助提高双硫仑的抗肿瘤疗效。以具有优异络合铜离子能力的聚合物为载体制备得到载铜离子纳米凝胶，该纳米凝胶可输送铜离子到达肿瘤部位，并在主要器官铜离子清除至正常水平且肿瘤部位仍含有高浓度铜离子时注射或口服双硫仑，可在肿瘤原位生成高浓度CuET，减小毒副作用的同时提高抗癌效率。进一步的，通过聚合物载体较强的顺铂螯合能力，制备得到载顺铂纳米凝胶可以实现双硫仑的协同化疗。该项目通过对载体结构及络合常数大小与金属离子输送效率以及双硫仑抗肿瘤活性的关系等科学问题的研究，表明载金属离子纳米凝胶可以大大提高双硫仑的抗肿瘤疗效，为双硫仑的抗肿瘤应用提供了一种新的治疗方案，拓展了老药新用的治疗途径。