CTGF通过Wnt途径调节黑色素瘤细胞上皮细胞间质转化(EMT)

Melanoma is the most malignant cutaneous cancer with highly lethal ratio. Resently, morbidity of melanoma is rising in the world. Research, which focused on the mechanism of key genes in tumorigenisis and metastasis of melanoma, will discover new biomarkers of diagnosis and prognosis, or new target of treatment. We have chosen CTGF of CCN family, which maybe associated with tumor process, through RNA-seq and bioinformatics analysis. This gene is involved in many biological process, such as cell proliferation, differentiation, mitosis, adhere, apotosis, extracellular matrix production and growth inhibition, and is associated with tumorigenisis and metastasis. Our project is going to study how CTGF regulates epithelial-mesenchymal transition (EMT) through Wnt signaling by several molecular techniques, such as in vivo, in vitro experiments, and microarray.

恶性黑色素瘤是皮肤肿瘤中死亡率最高的一种恶性肿瘤，近年来在国内外其发病率均有上升的趋势。研究与恶性黑素瘤发病相关基因的作用机制，有助于发现新的诊断、预后标记和治疗靶点。申请人所在课题组通过RNA-seq技术及生物信息分析方法，从黑素瘤转录组中挑选出了可能与肿瘤有密切关系的CCN基因家族成员CTGF。该基因参与细胞增殖、分化、有丝分裂、粘附、凋亡、胞外基质产生、生长抑制等多种生物学过程，与肿瘤的发生、转移有密切的关系。本项目将通过基因过表达和敲低技术，建立稳定转化细胞系，利用体内体外实验，微阵列等技术，研究CTGF对Wnt途径及上皮细胞间质转化 (EMT) 的影响，探索其分子机制。

结缔组织生长因子CTGF（connective tissue growth factor, CTGF/CCN2）属于CCN蛋白家族，已被证实与黑色素瘤、乳腺癌、甲状腺瘤等多种癌症的发生发展有关。CTGF蛋白是一种可以调控其他分子信号的基质蛋白，在细胞增殖、粘附、迁移，和发育等过程中发挥重要作用，该蛋白的高表达与肿瘤细胞的发生和恶化有着密切联系。深入研究CTGF蛋白的表达和作用机制可能会对黑色素瘤的靶向治疗提供重要帮助。本项目的通过临床样品组织芯片数据和TCGA转录组数据统计发现，CTGF与黑色素瘤的发生密切相关。经过进一步的细胞学实验，表明该基因产物可以促进黑色素瘤的增殖、迁移和侵袭，并可以调控多个肿瘤相关的重要信号通路，如RAS，MAPK，PI3K-AKT和p53。.IGFBP5能通过促进凋亡和抑制细胞增殖来抑制肿瘤生长，但同时在其他环境下它又能促进细胞存活和刺激细胞增殖。许多研究表明IGFBP5在某些组织和环境中是促癌基因，但又在某些肿瘤和特定环境下起着抑癌基因作用。然而有关IGFBP5调控不同类型的肿瘤细胞的增殖分化、凋亡、转移以及信号传导等方面还知之甚少，因此需进一步深入研究。在本项目的研究中发现，IGFBP5在黑色素瘤中起抑癌作用，过表达该基因可以抑制肿瘤的增殖、迁移、侵袭等能力，这些功能是通过调节MAPK和HIF1α两个基因实现的。.Melanoma antigen family A1 (MAGE-A1)是MAGE基因家族成员，该基因主要在雄性生殖细胞及胎盘中表达，因此也被认为是肿瘤生殖系基因(CG)。在肿瘤患者中，一小部分肿瘤生殖系抗原（如MAGE-A）被发现可以同时引起体液和细胞免疫反应。但MAGE-A1在黑色素瘤形成过程中的的生物学功能却始终不为人所知。研究结果显示MAGE-A1可以促进黑色素瘤的增殖、迁移和侵袭等能力，促进肿瘤恶化的进程。. 本项目发现了三个与黑色素瘤恶化相关的基因，其中两个起促进癌症的作用，一个起抑制癌症的作用。这些发现有助于进一步丰富肿瘤的分子机制，也可能为黑色素瘤的提供治疗靶点或诊断标志物。