肠-肺轴在大气颗粒物致COPD中的作用及其机制研究

The mechanism of pulmonary inflammation does not fully explain the incidence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) caused by exposure to atmospheric particulate matter (PM). Our previous study found that PM exposure caused pulmonary flora imbalance (Applicant, Respir Res, 2017) and intestinal flora shift (previously confirmed) involved in the development of COPD, it was also found that the intestinal flora was elevated in the respiratory tract of airway inflammatory diseases (Applicant, Respir Med, 2017). We speculate that PM can cause chronic inflammation of the lung through the action of the Gut-lung axis, which is an important pathogenic mechanism for promoting the development of COPD. Therefore, this project will focus on whether PM exposure will promote the development of COPD through the Gut-lung axis. The following studies are planned: 1) Establish a PM-induced mice COPD model (previously established) to study its effects on intestinal flora composition, metabolites, barrier function and oxidative stress. 2) Using a fecal transplant technique to reversely verify the pathological and molecular markers associated with COPD in the lungs of mice induced by PM-Gut-lung axis. 3) Using PM-exposed intestinal cell model to study its effect on intestinal barrier and its mechanism. This study will help to provide new ideas for the prevention and treatment of COPD.

大气颗粒物(PM)暴露与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病密切相关，但单纯的肺部炎症无法完全解释COPD的发病机制。前期研究发现PM暴露致大鼠肺气肿过程中引起肺部菌群失衡(申请人,Respir Res,2017)和肠道菌群移位(预实验已证实)，肠道菌群在气道炎症性疾病的呼吸道中升高(申请人,Respir Med,2017)。因此，我们推测PM可通过肠-肺轴的作用引起远端肺部慢性炎症，是促进COPD发病的重要机制。本项目将围绕PM暴露是否会通过肠-肺轴参与COPD的发生发展，拟做以下研究：1)建立PM致大鼠肺气肿模型(前期已建立)，研究其对肠道的菌群组成、代谢产物、屏障功能和氧化应激的影响；2)采用粪菌移植技术，反向验证PM通过肠-肺轴引起小鼠肺部，与COPD相关的病理和分子标志物改变；3)应用肠细胞模型研究PM暴露对肠道屏障的影响及其相关机制。本研究将有助于为COPD的防治提供新思路。

大气颗粒物(PM)暴露与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病密切相关，但单纯的肺部炎症无法完全解释COPD的发病机制。本项目主要研究PM暴露是否会通过肠-肺轴参与COPD的发生发展。研究发现1.在大气颗粒物暴露致大鼠慢阻肺模型上逐渐出现肠道菌群失衡、短链脂肪酸[SCFA]的减少和肠道菌群移位，这种变化与肺气肿严重程度成正相关，证实了肠道菌群失衡和 SCFA 的减少是随着肺气肿的进展同时出现。2.在COPD大鼠模型中，生物燃料烟雾可通过激活树突状细胞上的TLR2诱导肺部Th17细胞分化。3.作为较早报道慢阻肺患者存在肠道菌群失衡的研究之一，我们发现与健康对照组相比慢阻肺患者出现肠道菌群多样性下降，拟杆菌门相对丰度减少，以普雷沃氏菌属占主导的肠型改变和多种有益 SCFA 减少(乙酸、异丁酸和异戊酸)。4.通过对C57BL/6小鼠肠道预处理和粪菌移植，申请人成功建立慢阻肺“肠-肺轴”研究模型。5.在该研究模型的基础上，证实了慢阻肺患者肠道菌群失衡可引起肺部炎症和粘液高分泌，在同样的烟雾暴露条件下加速了肺功能的下降和肺气肿形成，证实了慢阻肺患者肠道菌群失衡是加速疾病进展的因素。6.对180份健康人、GOLD I-II级和 GOLD III-IV级慢阻肺患者的粪便样本进行 Miseq 测序，并对测序结果进行队列分析后发现，特征性的肠道菌群能够作为慢阻肺早期诊断的biomarker。本研究揭示了肠道菌群通过肠肺轴促进慢阻肺的进展，将有助于为COPD的防治提供新思路。