LncRNA MALAT1靶向miR-141-3p调节神经元自噬改善血管性痴呆的机制研究

Vascular dementia (VaD) is a frequently-occurring disease and seriously damages the elderly health in our country. Aβ deposition is the most important cause of VaD, resent studies show that autophagy plays a critical role in degradation of Aβ, however, the regulatory mechanism of neuronal autophagy in VaD is still unknown. Our preliminary data show that the expression of LncRNA MALAT1 and miR-141-3p are significant elevated in the animal model of VaD. Based on the fact that autophagy markers Beclin 1 and ATG5 are potential targets of miR-141-3p, we hypothesized that LncRNA MALAT1 regulates neuronal autophagy and improves vascular dementia via miR-141-3p. The aim of this present study is to identify the function of lncRNA MALAT1 in VaD, and the regulatory mechanism of lncRNA MALAT1 on neuronal autophagy via miR-141-3p both in vivo and in vitro. The project for the first time reveals the pathogenesis of VaD from lncRNA viewpoint, and provides new strategy and target for VaD.

血管性痴呆（VaD）是严重危害我国老年人健康的常见病。β淀粉样蛋白（Aβ）的聚集是导致VaD的罪魁祸首，最新研究表明自噬在Aβ降解过程中发挥重要作用，但VaD中神经元自噬的调节机制尚不明确。课题申请者前期研究结果显示：长链非编码RNA（LncRNA）MALAT1及其靶基因miR-141-3p在VaD大鼠海马组织中的表达明显升高。基于miR-141-3p能够调控自噬相关基因Beclin1和ATG5的表达，本项目提出：“LncRNA MALAT1靶向miR-141-3p调节神经元自噬改善血管性痴呆”的假说。为证明这一推断，本课题将通过体内外实验明确LncRNA MALAT1在VaD中的作用，阐明LncRNA MALAT1通过靶向调控miR-141-3p进而影响神经元自噬的分子机制。本课题首次从长链非编码RNA这个新视点揭示VaD的发病机制，并为VaD的防治提供新思路和新靶点。

通过本项目我们阐明了长链非编码RNA（lncRNA MALAT1）在血管性痴呆中的作用，发现抑制lncRNA MALAT1可明显改善2VO大鼠的学习记忆功能障碍，减少神经元丢失；揭示了lncRNA MALAT1可通过ceRNA机制调节miR-141-3p的表达，进而调控其靶基因ATG5的表达，影响神经元自噬，参与神经元丢失并在血管性痴呆中发挥重要作用；同时研究还发现NLRP3也是miR-141-3p调控神经元丢失的作用靶点，lncRNA MALAT1通过调节miR-141-3p的表达，参与NLRP3炎症小体的激活，影响神经元丢失。本项目揭示了特异性、关键的lncRNA、miRNA、自噬、炎症相关蛋白在血管性痴呆中的变化规律，阐明了lncRNA MALAT1对血管性痴呆的调节作用及其分子机制，为临床血管性痴呆的治疗提供新的靶点和理论依据。此外，本项目不但观察了在血管性痴呆过程中lncRNAs和mRNAs的m6A甲基化修饰水平的变化规律，还观察了tRNA来源的tRFs变化与血管性痴呆的相关性，为血管性痴呆的防治提供了新观点。本项目已经取得了预期的研究成果。本课题协助培养博士研究生4名，硕士研究生1名，其中毕业1人，在读4人。已发表SCI收录论文3篇，影响因子均在3以上，累计影响因子13.679，另有2 篇文章已投稿，并正在修稿中。