TRAF6介导SM22α泛素化降解的机制及在平滑肌细胞表型转化中的意义

平滑肌细胞表型转化是血管重塑性疾病的细胞病理学基础，PDGF-BB抑制平滑肌分化标志基因SM22α表达、加速其降解，是平滑肌细胞表型转化的关键。我们最近工作发现，SM22α可以抑制PDGF-BB诱导的平滑肌细胞增殖，维持平滑肌细胞收缩表型的稳定性。基于预实验结果我们提出假说：PDGF-BB通过丝裂原活化蛋白激酶信号通路依赖的蛋白激酶的介导，促进泛素连接酶TRAF6与SM22α的结合，导致SM22α发生泛素依赖的蛋白降解；通过抑制TRAF6的活性，可阻断SM22α降解，维持平滑肌细胞处于收缩表型。针对该假说我们拟明确：①PDGF-BB诱导SM22α磷酸化的信号通路；②TRAF6介导SM22α泛素化的分子机制；③影响SM22α泛素化的磷酸化位点。我们拟从体内和体外水平进行验证，期待为阐明SM22α在VSMC表型转化中的调控机制提供研究证据和学术观点，为血管增殖性疾病的临床治疗提供新的干预靶标。

本项目在国家自然科学基金资助下，历时3年，共投入经费23万元，现已按计划任务书要求如期完成各项工作。经过课题组的艰苦攻关，对SM22α参与血管平滑肌细胞表型转化和氧化应激的调节机制进行系统深入地研究，取得多项创新性发现。（1）证实SM22α表达下调及其磷酸化修饰促进了Ang II引发的ROS合成，PKCδ调控的SM22α磷酸化是连接细胞骨架重塑和氧化应激的新枢纽。为阐明VSMC氧化应激的分子机制提供研究证据和新的学术观点。（2）证实SM22α通过稳定IκB来阻断NF-κB的活化及其下游炎性基因的表达，SM22α是参与调节血管炎症的关键分子，是保持血管稳态所必须的。揭示了SM22α促细胞骨架聚合与抑制炎症信号转导两种效应之间存在关联及交谈机制。（3）证实PDGF-BB可以诱导SM22α泛素化和磷酸化，明确SM22α磷酸化是其泛素化所必需。并且阐明了TRAF6作为E3连接酶参与SM22α泛素化降解的机制，探明PDGF-BB诱导SM22α磷酸化的分子机制，为阐明SM22α在VSMC表型转化中的调控机制提供研究证据和新的学术观点。研究成果在国内外专业学术期刊上发表论著4篇，其中SCI论文2篇。