哌唑嗪对尼古丁诱导的VTA DA神经元谷氨酸能突触可塑性的调控机制研究

吸烟所致的尼古丁成瘾是维持吸烟的最主要因素，攻克尼古丁成瘾是戒烟控烟的当务之急。大量研究表明，α1肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪对海洛因、可卡因及尼古丁等多种成瘾药物具有显著的拮抗作用，我们前期工作也发现哌唑嗪能够在整体和离体VTA脑片水平阻断尼古丁诱导的VTA DA神经元谷氨酸能突触长时程增强。但哌唑嗪拮抗尼古丁成瘾的机制尚不清楚。尼古丁是否通过增加VTA局部NE释放，继而激活谷氨酸能突触前的α1肾上腺素受体，引起谷氨酸释放增加；抑或是直接作用于突触后的α1肾上腺素受体，最终上调突触后AMPA受体水平尚不清楚。本研究将首次明确NE在尼古丁介导的VTA DA神经元谷氨酸能突触可塑性形成中的作用，并通过哌唑嗪干预结合电生理技术证明其在VTA局部的突触作用靶点，进一步通过免疫印迹技术阐明其对尼古丁诱导的AMPA受体、NMDA受体亚单位蛋白表达水平的调节作用，以期探寻尼古丁成瘾的新机制和防治的新策略。

吸烟所致的尼古丁成瘾是维持吸烟的最主要因素，攻克尼古丁成瘾是戒烟控烟的当务之急。腹侧被盖区在尼古丁诱导的情感和奖赏改变中发挥重要作用。腹侧被盖区谷氨酸能投射诱导的多巴胺神经元激活是尼古丁成瘾的基础。本研究通过整体和离体两个水平的研究，系统阐述了腹侧被盖区α1肾上腺素受体在尼古丁成瘾中的作用。首先，本研究通过局部灌流去甲肾上腺素和去氧肾上腺素的方法证实激活α1肾上腺素受体可诱导VTA脑区谷氨酸释放持续增加，形成突触长时程增强，而这正是尼古丁药物成瘾的基础。其次，本研究通过一系列电生理学方法证实α1肾上腺素受体位于谷氨酸能神经突触的突触前膜。再次，尼古丁可通过激活肾上腺素能神经突触前膜的尼古丁受体，诱导局部NE水平增高，进而激活谷氨酸能神经突触前膜的α1肾上腺素受体，使谷氨酸释放持续增加，产生突触长时程增强，从而产生尼古丁依赖。而通过预先给予哌唑嗪（α1肾上腺素受体阻断剂），可阻断这一过程，从而协助尼古丁戒断，为开发新型戒烟药物奠定了坚实的基础。