Tregs/Th17细胞平衡在实验性自身免疫性肌炎中的作用及干预研究

多发性肌炎被认为是细胞免疫异常为主的自身免疫性肌病，但其确切发表机制还不清楚，缺乏良好的治疗方法。调节性T(Tregs)淋巴细胞在免疫抑制和免疫耐受中起重要作用，有报道显示诱导性肌炎小鼠接受体外增殖的Tregs可以减轻其炎症程度；但我们的实验发现肌炎时Tregs数量不降反升，给予雷帕霉素干预后数量减少、炎性减轻，此结果表明还有其它重要因素影响肌炎的发生。Th17是重要的致炎性效应T淋巴细胞，参与多种自身免疫疾病的发生。我们认为肌炎的发生可能与Tregs/Th17及其细胞因子的平衡失调相关。本项目拟通过免疫组织病理、流式细胞技术、RT-PCR及磁珠免疫荧光分析技术等方法对肌炎动物模型进行研究，弄清Tregs/Th17的平衡及其相关因子在体内的消涨对肌炎发病的影响，并应用免疫抑制剂雷帕霉素和相关的细胞因子或其拮抗剂进行干预，最终为理解多发性肌炎的免疫病理机制和提出新的治疗策略提供实验依据。

多发性肌炎是以T淋巴细胞为主介导的骨骼肌损害的异常自身免疫性疾病，但对T淋巴细胞参与的机制并不清楚，且缺乏良好的治疗方法。本项目通过免疫组织病理、流式细胞技术、RT-PCR及磁珠免疫荧光分析技术等方法，应用我们改良的肌炎动物模型发现在多发性肌炎发生发展过程中，重要的免疫抑制T细胞Tregs细胞和重要的促炎T细胞Th17细胞及其相关因子之间的平衡发生变化，炎症发展过程中Th17细胞及其炎性因子明显升高，而Tregs细胞及其抑制因子作用减弱。我们发现肌炎发展过程中，Toll样受体4（TLR4）对上述抑制和促进炎症的两类细胞及其因子有重要的调节作用，其主要是通过MyD88依赖型信号途径激活NF-κB促进炎性因子释放，从而促进肌炎的发生发展。应用TLR4的抑制剂—TAK-242，可以一定程度减轻肌炎的发展。本实验探索了新型免疫抑制剂雷帕霉素对肌炎的影响，发现其通过增强Tregs细胞及其因子和抑制Th17及其因子，对肌炎有非常明显的抑制和治疗作用，甚至好于目前治疗多发性肌炎的首选药物—糖皮质激素。另一个对肌炎有抑制作用的药物活性维生素D3，作用强度虽然不如雷帕霉素和激素，但由于D3副作用小，作为治疗肌炎的辅助药物，很有临床应用前景。总之，通过本项目的研究，在较大程度上弄清了两类重要的T淋巴细胞——Tregs/Th17及其相关因子的平衡失调在肌炎的发生发展变化中起重要作用；我们的发现也为雷帕霉素和活性维生素D3在肌炎临床治疗上的应用提供了实验基础。