碱金属催化的甲苯与醛的一锅法胺苄基化反应及相关反应研究

Toluene and derivatives represent ideal starting materials in organic chemistry, however, the high bond dissociation energy of benzylic C-H bond has restricted their applications as nucleophiles due to the low propensity to deprotonation at benzylic position. Previous work mainly relies on eta6 complexs between toluene and the transition metals to acidify the benzylic C-H bond, which are not economical. In this project, we will use inexpensive and abundant group (I) metals Li+, Na+, K+ and Cs+ to acidify the benzylic C-H bond via cation-pi interaction between the toluene and the group (I) cation. Based on this strategy, the toluene could be deprotonated by relatively weak base MN(SiMe3)2 (M = Li, Na, K, Cs) and a novel method for toluene activation and transformation will be developed. Furthermore, we will realize the one-pot aminobenzylation of aldehydes with toluenes and study the detailed mechanism of this synthetically useful transformation. In addition, we will enlarge this novel discovery and develop a novel method for one-pot synthesis of 2-substituted indolines using inexpensive and abundant 2-fluorotoluene derivatives and aldehydes. Meanwhile, a novel method for 2-substituted indoles syntheses will be exemplified in this project. As a sharp contrast to classic routes for 2-substituted indolines and indoles syntheses, our synthesis stands out for its conciseness and low cost as well as application value in industry.

甲苯及其衍生物是有机合成领域最理想的原材料之一，但因其苄基C-H键断裂能较高，去质子困难而限制了其作为亲核试剂的应用。此前的研究多用过渡金属与甲苯生成eta6体系来活化甲苯苄基C-H键，反应成本高。因此，本项目着眼于用廉价丰富的第一主族金属Li+、Na+、K+、Cs+与甲苯的cation-pi作用来酸化苄基C-H键，使其可以被相对较弱的碱MN(SiMe3)2 (M = Li、Na、K、Cs)去质子，从而发展甲苯及其衍生物活化转化的新方法。基于此策略，我们将发展醛的一锅法胺苄基化的方法，并将对这一重要转化的机理进行研究。我们还将对这一重要发现进行扩展，用廉价丰富的2-氟甲苯衍生物与多样的醛反应来一锅法制备2-取代的吲哚啉，同时也将发展由2-氟甲苯衍生物和腈制备2-取代吲哚的方法。与传统的合成2-取代吲哚啉及吲哚的方法相比，本项目的合成路线简洁，反应成本低，具有潜在的工业应用价值。

甲苯丰富易得，是最理想的苄基化试剂。目前甲苯苄位碳氢键官能化反应主要局限于碳氢键活化反应（需过渡金属或导向基），以及自由基攫取（需化学剂量氧化剂）和金属卡宾的碳氢键插入(需贵金属)反应等。.碱金属催化的甲苯苄位碳氢键直接去质子加成反应会大大提高原子经济性。但这一反应对布朗斯特碱的要求极高，所需的碱要有刚柔并济的特点：1）刚性—有足够的强度使苄位碳氢键去质子；2）柔性—夺取质子之后的共轭酸，能够被加成后的中间体产物碱去质子；3）选择性地催化甲苯苄位碳氢键去质子，但芳环上碳氢键不受影响。当前，能满足上述条件的碱屈指可数。.在基金资助下，我们发展了一种新颖的组合碱（MN(SiMe3)2（M = Li，Na）/Cs+），该碱在甲苯去质子方面表现出了优异的苄位选择性。这一发现填补了经典的super base对取代甲苯选择性差差的缺陷。基于组合碱的优势，我们发展了：1）组合碱促进的甲苯与醛的一锅法胺苄基化反应（Nat. Commun. 2018, 9, 3365）；2）组合碱参与的由2-氟甲苯与腈一锅法合成吲哚的方法（Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 11033）；3）组合碱促进的由甲苯及酰胺/酯合成芳基苄基酮的方法（J. Org. Chem. 2022, 87, 406; Org. Chem. Front. 2021, 8, 6000）；4）组合碱参与的合成杂化的新方法（Org. lett. 2021, 23, 1594; Org. lett. 2021, 23, 3000; Org. lett. 2021, 23, 4348）。由于，组合碱是相对较弱的碱，这为碱金属催化甲苯去质子官能化提供了可能，基于此策略，我们发展了组合碱催化的甲苯对亚胺的加成反应（Org. lett. 2019, 21, 8679）。这一碱金属催化策略被免费选为当期封面及ACS editor’s choice。.此外，还开展了homoenolate方面的工作（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 5172；Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 161；Nat. Commu. 2020, 11, 5638；Nat. Commun. 2021, 12, 6613；Org. Lett. 2020, 22, 9603.)。