靶向性一氧化氮供体型铁螯合剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究

Neoplastic cells have increased iron requirement due to their rapid replication relative to normal cells, resulting in iron overload as a tumor-specific target. The deprivation of excess iron in tumor cells using iron chelators represents a promising anticancer strategy, but is still hampered by the innegligible toxicity and suboptimal anticancer activity. The proposed project herein aims to develop novel iron chelators with enhanced tumor targetability and increased activity. Two scaffolds, 8-hydroxyquinoline and thiosemicarbazone, are selected as iron chelators. Based on the high levels of glucose transporters and polyamine transport system in cancer cells, the corresponding ligands, glucose or polyamine chains, will be introduced to modify iron chelators to achieve tumor-targeted delivery and reduced toxicity. Moreover, nitric oxide (NO) donors will be incorporated into the target molecules to exert synergistic anticancer with iron chelators upon releasing apoptosis-inducing NO. After in vitro and in vivo anticancer activity evaluation, safety assessment and mechanism-of-action studies, it is expected that novel anticancer candidates will be discovered with demonstrated safety and effectiveness.

肿瘤细胞的快速增殖需要更多铁的参与，铁过载是肿瘤细胞的特征之一。利用铁螯合剂消耗肿瘤细胞内过多的铁已成为肿瘤治疗的有效策略。目前国内外研发的铁螯合剂仍然存在毒副作用较大、活性不高的问题。本项目选择8-羟基喹啉类和缩硫代氨基脲类铁螯合剂为母核，旨在进一步增强其肿瘤靶向性并提高其抗肿瘤活性。基于肿瘤细胞高度表达的葡萄糖转运蛋白和多胺转运系统，通过对应的葡萄糖基或多胺链对铁螯合剂进行靶向性修饰，以引导其选择性地进入肿瘤细胞，降低其毒副作用。此外，将一氧化氮（NO）供体与铁螯合剂偶联，发挥NO和铁螯合剂的协同抗肿瘤作用。通过体内外抗肿瘤活性测试、安全性评价，并从细胞和分子水平上研究活性化合物的作用机制，本项目期望得到安全有效的新型抗肿瘤候选药物。

本研究以肿瘤细胞的铁过载为特异性靶点，选择铁螯合剂为母体，针对现有铁螯合剂类抗肿瘤药物的不足进行修饰和改造：利用肿瘤细胞特异的微环境，通过过氧化氢（H2O2）响应的苯硼酸/苯硼酸酯前药修饰提高化合物的肿瘤细胞靶向性、降低其毒副作用；利用呋咱氮氧化物类一氧化氮（NO）的抗肿瘤活性，通过偶联NO供体发挥协同抗肿瘤作用。通过“两步走”的研究策略，本研究最终发现苯硼酸化合物10c对肿瘤细胞具有较强的增殖抑制活性，特别是对人胰腺癌细胞PANC-1活性最佳，而对正常细胞毒性很小。本研究还对10c的前药活化动力学行为、抗肿瘤作用机制等进行了较为深入的研究。本研究提示10c可作为新型靶向抗肿瘤的候选药物。.本研究的第二部分中对8-羟基喹啉（8-HQ）和NO供体前药进行了基础研究。发展了基于喹啉盐的8-HQ双前药修饰策略，为构建一系列具有肿瘤细胞靶向性的、具有AND逻辑门结构的8-HQ双前药提供了方法。对部分前药如12的动力学行为和抗肿瘤机制做了一定研究。本研究还发展了一类全新的基于α-酮酰胺结构的H2O2响应的偶氮鎓二醇盐类NO供体，并从中发现化合物KA-NO-4具有很强的肺癌细胞杀伤活性。对KA-NO-4的H2O2响应活性、NO释放、抗肿瘤机制等进行了较为深入的研究。本部分的研究为后续相关工作的开展奠定了基础。