新生儿乙肝疫苗接种后低/无应答的双生子研究

从2002年起对所有新生儿进行乙肝疫苗接种是我国乙肝预防的重要措施，但是有10-15% 的新生儿表现为低应答或无应答，目前机制不明。本研究拟采用双生子研究全面、系统研究遗传因素、环境因素和遗传-环境交互作用对新生儿乙肝疫苗接种后低/无反应的作用大小。我们利用汉族和维吾尔族两个民族的双生子资源进行前瞻性研究，以新出生后完成乙肝疫苗全程接种的维吾尔族和汉族双生子（包括单卵双生（MZ）和双卵双生（DZ））为研究对象，以乙肝疫苗全程接种后机体抗HBV抗体水平为研究表型（数量性状和质量性状），分析遗传因素和出生体重、免疫力水平以及出生后生长发育情况等环境因素对该表型的作用大小，并分析是否存在遗传-环境交互作用及交互作用大小。利用两个民族的新生儿双生子对乙肝疫苗低/无应答这一重要医学问题进行遗传因素和和环境因素的系统研究国内外尚未见过报道。

目的：本研究旨在采用经典的双生子研究方法， 研究我国婴儿乙肝疫苗低无应答中遗传因素和环境因素所起的作用大小，为进一步的具体遗传因素研究奠定基础。探讨围产期环境因素如喂养方式、生命早期营养状况等对婴幼儿乙肝疫苗免疫低应答的影响，为研究乙肝疫苗免疫失败机理提供依据。.方法：本研究在2010年纳入来自5家协作医院儿童保健科参加常规体检的1周岁的双生子225对，排除乙肝表面抗原（HBsAg）阳性及母亲有乙肝病史的研究对象后双生子卵形鉴定成功的172对双生子进入分析。通过病案调查及现场访谈，收集研究对象的父母健康状况、母亲孕产史、婴幼儿出生状况及1岁以内体检信息等可能的暴露因素资料。采用微卫星DNA基因分型技术进行卵型鉴定。应用stata 11.0进行一般统计分析，采用Mx软件应用单因素结构方程模型来估计乙肝表面抗体（有序分类变量，定义成弱/无应答与有效应答）和CD4+与CD8+淋巴细胞亚群表型的遗传度大小。双生子样本采用XTGEE广义估计模型分析乙肝疫苗免疫应答的相关影响因素时。.结果：研究对象包括82对(47.67%)同卵双生子和90对异卵双生子。19.19%（71/370）双生子在接种乙肝疫苗后发生低/无应答。在有序表型乙肝表面抗体遗传度估计中，包含加性遗传效应(A)与非共享环境效应的(E)的AE模型为最佳拟合模型，得到最终的遗传度高达91%，另外，非共享环境效应大小为9%。而CD4+与CD8+T淋巴细胞的遗传度，最终也选择AE模型得到最终幼儿体内CD4+与CD8+T淋巴细胞的遗传度分别为62% (95%CI:38%~75%)与57% (95%CI:35%~70%)。.结论：1岁幼儿乙肝疫苗弱无应答的遗传度为91%，高于同类成年人群研究，而外周血CD4+与CD8+T淋巴细胞遗传度各自分别为62%与57%。除了无法改变的遗传因素外，社会与幼儿双亲需要在围产期及儿童生长发育时期就注意危险因素，以减少疫苗免疫接种失败的发生。在双生子样本中，父亲吸烟(OR=4.50, 95%CI:2.52-8.03)和低出生体重(OR=2.55, 95%CI:1.33-4.87)都可能增加乙肝疫苗低/无应答发生率, Apgar评分高及0-1岁体重增长量大均会降低此种危险性。本研究的重要提示是研究导致HBV疫苗低无应答的原因应该从遗传因素入手。