基于通路内部结构与通路间crosstalk识别复杂疾病风险通路的研究

The occurrence and development of complex diseases is closely related with abnormal of biological pathways.Currently,the bioinformatics method of identifying risk pathway invariably focused on studying the internal effect of single pathway in isolation; however the crosstalk between pathways will help us learn more comprehensive systemic alternations of biological states. This project plan to develop more effectively identifying complex disease risk pathway method, applicability software and analysis platform through integrating the internal structure of pathway and pathway crosstalk. In this project, we will first reconstruct pathway into network model with gene as node for extracting pathway internal structure information conveniently.Then,we plan to construct a global gene-gene network by using the shared genes between pathways and protein interaction data.This global network can reflect the relationships in and between pathways. Finally, we will map abnormally expressed genes to global network and calculate the extent of influence which is affected from the internal effect of pathway and pathway crosstalk. This influence will be applied to identify the risk pathways of complex diseases. This project is of great significance in clarifying the inherent correlation mechanism between occurrence and development of complex diseases and biological pathways and studying the pathogenesis of complex disease.

复杂疾病的发生和发展与生物学通路的异常密切相关。目前，识别疾病风险通路的生物信息学方法主要集中在孤立地研究单个通路内部作用，然而通路间的交互作用（crosstalk）将有助于我们更全面地了解复杂疾病的系统性变化。本课题通过整合通路内部结构与通路之间的交互作用，提出更有效的识别复杂疾病风险通路的研究方法，并开发应用性软件及分析平台。在本课题中，我们首先将通路重构成以基因为节点的网络模型，方便通路内部结构信息提取。其次，通过利用重构通路间共享基因以及蛋白质互作数据，构建全局的基因-基因网络来反应通路内部与通路之间的关系。最后，将异常表达基因映射到全局网络作为源基因，计算网络中基因受通路内部作用与通路间交互作用联合影响程度，并将其应用于识别复杂疾病风险通路的研究中。本课题的开展对阐明复杂疾病的发生、发展与生物学通路的内在关联机制，研究复杂疾病的发病机理具有重要意义。

各种癌症、糖尿病等常见的复杂疾病对人类健康产生重大影响。研究显示复杂疾病的发生和发展并不是单个基因的突变，单一的基因产物的某些变化行为所决定，而是由一系列分子反应结果产生。生物学通路 （pathway） 是一种复杂的生物学网络，反应特定的生物学功能，不仅体现了生物体内分子之间复杂的相互关系，也体现了与环境因子之间反应关系。本课题通过整合通路内部结构与通路间crosstalk，提出更有效地识别复杂疾病风险通路的研究方法，并开发应用化软件及分析平台，提供多种复杂疾病风险通路识别功能。在研究中，我们首先通过重构通路、利用蛋白质互作数据以及通路间共享基因数据构建的全局基因-基因网络来反应通路内部和通路之间的关系；其次，利用改进的随机游走算法整合全局基因-基因网络的拓扑性质与疾病基因的差异表达水平来计算基因受通路内部作用与通路间crosstalk影响程度；最后，通过整合通路中基因的差异表达水平、差异基因数量以及基因受通路内部作用与通路间的crosstalk影响程度，利用改进的使 Kolmogorov-Smirnov统计模型，开发了更有效地识别复杂疾病相关的风险通路的方法。通过将该方法应用于多套癌症数据集（乳腺癌，前列腺癌等），结果显示该方法能够识别出16个被其它通路分析方法忽略的疾病风险通路。进一步的分析表明整合通路内部结构与通路间crosstalk 的策略可能对于更可靠的召回疾病相关通路和发现新疾病通路发挥着重要作用。在研究过程中，我们发现基因间生物学关系的增加或丢失也会改变通路的功能，进而导致疾病的发生和发展，因此我们进一步通过检测通路中固有的生物学关系在基因表达数据中的变化来识别风险通路。通过将该方法应用于二型糖尿病基因表达数据，我们识别了7个统计显著的通路，这些通路被证实在二型糖尿病的发生和发展过程中起到非常重要的作用。本课题对阐明复杂疾病的发生、发展与生物学通路的内在关联机制，研究复杂疾病发病机理具有重要意义。本项目前已发表论文10篇(SCI收录10篇)，开发基于R语言的软件包4个。