P-选凝素调控整合素活化的分子机制研究

P-选凝素、PSGL-1和整合素是先天性免疫和炎症所必需的血管内皮细胞和白细胞上的粘附分子，可介导白细胞的滚动和稳定粘附，导致白细胞向炎症部位的迁移，参与炎症反应。我们新近报道了P-选凝素与PSGL-1结合后，通过Src激酶、Naf1蛋白和PI3K传递信号，最终活化整合素。但是，P-选凝素介导整合素活化的精细调控机制尚有待阐明。进一步的研究表明，P-选凝素结合PSGL-1后招募Src，活化泛素化连接酶c-Cbl，c-Cbl能造成Src泛素化和降解，从而负调控P-选凝素介导的整合素活化；还发现，P-选凝素介导的PI3K活化，激活RhoA,正调控P-选凝素介导的整合素活化。我们据此提出假说，P-选凝素介导的整合素活化，受c-Cbl的负调控和RhoA的正调控。本项目将对此展开研究，了解P-选凝素介导整合素活化的精细调控机制有助于更好的理解炎症反应的过程并有助于对炎症性疾病进行有效干扰或控制。

本项目基本完成预期研究目标，取得了一定的研究成果，使承担者本人对以前P-选凝素活化整合素的研究工作进行了拓展。. 研究内容分两部分：P-选凝素活化整合素通路上游负调控的分子机制；P-选凝素活化整合素通路下游正调控的分子机制。. 研究成果概述如下：发现了c-Cbl是P-选凝素活化整合素通路上游负调控的因子；RhoA参与P-选凝素活化整合素通路的正调控。抑制c-Cbl的活性能增强P-选凝素活化整合素，并且P-选凝素刺激下，白细胞中的c-Cbl会被磷酸化，磷酸化位点是特异性的，和泛素化激酶活性密切相关。并且其磷酸化程度随时间进程而变化，c-Cbl是通过与活化的Src激酶分子相结合而起作用的；RhoA 蛋白不同的片断能差异调控P-选凝素活化整合素。研究成果已整理成文。. 这些研究成果有助于更好的理解整合素活化的精细调控机制，有助于更好的理解炎症反应的过程并有助于对炎症性疾病进行有效干扰或控制。