基于GWAS的遗传风险分值在妊娠期糖尿病女性产后生活方式干预预防2型糖尿病的应用价值研究

As the burden of type 2 diabetes mellitus (T2DM) significantly increases in China, identification of high-risk population becomes the key strategy of T2DM prevention and control. Genetic factors, especially based on genetic risk score (GRS) from genome-wide association studies (GWAS) draw more and more attention. Since 2007, GWAS studies have found 18 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with Asian T2DM. Therefore, firstly, we will test these 18 SNPs based on the blood samples collected at the baseline survey of Tianjin lifestyle intervention study of Gestational Diabetes Mellitus (GDM) (83 T2DM and 1180 non-T2DM at baseline which was postpartum 1-5 years). The targeted SNPs suitable for risk stratification of T2DM will be selected using the area under the curve of receiver operating characteristic (ROC), the integrated discrimination improvement (IDI) and the net reclassification improvement (NRI). The genetic risk scores (GRSs) for T2DM will be developed based on the targeted SNPs. Second, all 1180 non-T2DM women who participated the ongoing lifestyle intervention study will be divided into T2DM high-risk and low-risk population according to GRS. We aim to evaluate the effect of lifestyle intervention on preventing postpartum diabetes for GDM women with different GRS. Finally, we will further analyze the effect of lifestyle intervention on preventing T2DM by stratifying women according to both genetic and environmental factors, so as to provide support for the larger population intervention.

随着2型糖尿病（T2DM）负担显著增加，发现并干预高危人群成为T2DM防控关键。基于GWAS的遗传风险分值（GRS）对高危人群的界定成为研究者关注的重点。2007年以来，GWAS共发现18个与亚洲人T2DM相关的SNP。本研究拟基于前期“生活方式对中国妊娠糖尿病（GDM）孕妇产后T2DM发生的干预研究”基线收集的1263名GDM女性（83名T2DM和1180名非T2DM患者）血样，检测18个SNP信息；采用ROC曲线下面积、整合区分指数、再分类净优化指数预选出可用于T2DM危险分层的目标SNP，构建GRS。其次，将参与随机对照研究的1180名非T2DM女性，依据GRS分为T2DM高危和低危人群，结合进一步随访，评价两组人群生活方式干预预防T2DM的效果。最后，评价遗传及环境因素共同作用下，生活方式干预对T2DM的预防效果，以发现更加适合生活方式干预的GDM亚组，为更大规模人群干预提供支持。

基于前期“生活方式对中国妊娠糖尿病（GDM）孕妇产后二型糖尿病（T2DM）发生的干预研究”基线收集的GDM女性（83名T2DM和1180名非T2DM患者）血样，首先检测GWAS发现的40个SNP信息，筛选出可用于T2DM危险分层的目标SNP。其次，根据收集的传统和遗传因素，构建曾患GDM的女性产后T2DM发病的传统和综合预测模型。之后，基于筛选出的11个SNP将研究对象分为高、低遗传风险人群，结合一年的生活方式干预，比较两组人群生活方式干预预防产后T2DM的效果。结果显示：验证了11个SNP（rs10906115，rs2779116，rs7034200，rs7041847，rs780094，rs5015480，rs11212617，rs831571，rs7944584，rs6815464，rs35767）与GDM女性产后发生T2DM之间的关联。基于11个SNP，将人群分为高、低遗传风险人群。可用来预测产后T2DM发病风险的因素包括：糖尿病家族史（HR：1.81，1.07-3.06），妊娠高血压病史（HR：3.12，1.67-5.86），孕前BMI [BMI <24，24-28，和≥28kg/ m2的HR：1.00，1.60（0.88-2.91）和2.49（1.22-5.11）]，和孕26-30周时OGTT 2小时血糖 [7.8- <8.5，8.5- <11.1，≥11.1 mmol/ L的HR：1.00，2.32（1.09-4.94）和6.74（2.94-15.43）]。尽管不显著，但随着产后时间的增长，遗传风险对于产后T2DM的影响可能会逐渐显现。在高、低遗传风险人群中，干预组接受生活方式干预后，其生活方式均有了改善；但低遗传风险组的体型无显著变化，而高遗传风险组的体型有了显著改变；尽管如此，低遗传风险组的2小时血糖变化（-0.2±1.4 vs.0.3±1.8mmol/L）和胆固醇变化（0.0±0.6 vs.0.2±0.6mmol/L）均有明显改善，血糖异常率（23.2% vs. 36.7%）也显著降低，但高遗传风险组仅空腹胰岛素（-0.2±4.5mmol/L vs. 0.8±5.0mmol/L）有显著改善。这表明生活方式干预在低遗传风险组的效果更为明显，而高遗传风险组的GDM女性可能需要更为严格、更长久坚持的生活方式干预，才可能最终引起血糖、血脂和血压的改善。