协同刺激分子B7-H3在结直肠癌发生、发展过程中的作用和机制

Showing the occurrence of the lengthy process from polyp, adenoma, high-level neoplasia lesions to colorectal cancer, and tumor immune escape mechanism closely related. Costimulatory molecules B7-H3 is an important molecule involved in immune escape in the tumor microenvironment. Our study shows that: the B7 family (B7-H1, B7-H3, B7-H4), B7-H3 is the first expression molecular in the occurrence of colorectal cancer，in the polyp, adenoma stage expression increasing, and closely related of the number and functions of tumor-infiltrating T lymphocytes and macrophages, suggesting that B7-H3 signal is an early event in colorectal carcinogenesis, may be the target molecules of the tumor early diagnosis and reversal of treatment. In this context, the project on the basis of analysis of the expression of B7-H3 molecular dynamics, build Apc (Min / +) mouse colorectal cancer model, simulate cancer three immune phase，early blocking B7-H3 signal, observe the APC (min / +) mouse model of tumorigenesis to explore the mechanism of blocking B7-H3 signal in the prevention and treatment of colorectal cancer, early diagnosis and targeted therapy for colorectal cancer provide new intervention strategies.

结直肠癌的发生呈现从息肉、腺瘤、高级别瘤变等病变缓慢发展至癌的漫长过程，与肿瘤免疫逃逸机制密切相关。而协同刺激分子B7-H3是肿瘤微环境中参与免疫逃逸的重要分子。我们的研究发现：在B7家族（B7-H1、B7-H3、B7-H4）中，B7-H3在息肉、腺瘤阶段表达即上调，并随着病变发展逐步增高，与肿瘤浸润T淋巴细胞及巨噬细胞数量、功能密切相关，提示B7-H3信号是结直肠癌发生的早期事件，可能是肿瘤早期诊断和逆转治疗的靶分子，对肿瘤的细胞免疫存在复杂的调控机制。鉴此，本项目在研究 B7-H3分子动态表达的基础上，利用Apc(Min/+)小鼠结直肠癌模型，模拟结直肠癌发生的三个免疫时相，诱导结直肠癌发生，然后早期阻断B7-H3信号，观察其对APC(Min/+)小鼠模型肿瘤发生的影响，探讨阻断B7-H3信号在结直肠癌的预防和治疗中的作用机制，为结直肠癌的早期诊断及靶向治疗提供新的干预策略。

结直肠癌是人类最常见的癌症之一，结直肠癌的发生呈现出从正常组织，经过息肉、腺瘤、高级别瘤变等病变缓慢发展至癌的漫长过程。在此过程中，肿瘤细胞突破机体的免疫清除及免疫平衡阶段发展至肿瘤，从而逃避机体的免疫监视，肿瘤微环境中免疫分子B7-H1、B7-H3和B7-H4发挥了极其重要的作用。. B7-H1、B7-H3和B7-H4在肿瘤细胞和免疫细胞上的表达均受到微环境细胞因子调节，与不同阶段肿瘤微环境改变有关。鉴此，本研究分析了结直肠癌发生、发展相应阶段微环境中B7-H1、B7-H3或B7-H4的表达规律对其可能的调节机制作初步探讨，本研究对阐明这些负性共刺激分子在结直肠癌不同阶段表达对肿瘤免疫逃逸的作用机制具有重要的价值。. 我们收集了结直肠癌演变过程中的各阶段病变组织，包括息肉、腺瘤、高级别瘤变和肠癌组织。其中肠癌手术切除的组织98例、息肉30例、腺瘤30例、高级别瘤变25例，分析B7-H1、B7-H3、B7-H4分子在结直肠各阶段病变组织中的表达模式。发现共刺激分子B7-H1、B7-H3在结直肠演变早期阶段即表达，是最早参与结直肠癌事件发生的分子，提示B7-H1、B7-H3分子参与了结直肠癌演变的整个过程并发挥重要的作用，而B7-H4仅在结直肠癌组织中表达。. B7-H1在结直肠癌癌灶中的表达与患者的分化程度相关，B7-H3在结直肠癌间质淋巴细胞上的表达水平与患者的淋巴结转移相关，B7-H4在结直肠癌间质淋巴细胞上的表达水平与患者的年龄、淋巴结转移、是否粘液腺癌相关；在癌灶中的表达水平与患者的肿瘤分期、淋巴结转移、远处转移、Dukes'分期相关；生存分析显示扩大样本后B7-H1、B7-H3和B7-H4分子在结直肠癌表达水平与肠癌患者生存率相关。B7-H1、B7-H3、B7-H4在结直肠癌中的共表达和患者预后的关系发现：92.9%的结直肠癌患者不同程度的表达B7家族负性共刺激分子，且预后与共表达B7家族负性共刺激分子的水平呈负相关。结直肠癌肿瘤CD3+T淋巴细胞浸润数量与患者生存呈正相关，但结直肠癌肿瘤CD3+T淋巴细胞较癌旁组织淋巴细胞高表达B7-H1、B7-H3、B7-H4，仍可能是免疫逃逸阶段抑制细胞免疫应答的重要机制。