环六脂肽类β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂的优化设计、全合成与活性研究

细胞壁为真菌所特有。作用于真菌细胞壁的棘球白素(echinocandins)类β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂在机理上对人不产生毒性，已成为近年来抗真菌新药研究的热点。棘球白素是一类天然环六脂肽化合物，对深部真菌及耐唑类药物真菌具有很强的活性，但也存在抗菌谱窄、水溶性差和溶解红细胞毒性，对其半合成修饰产生了多个临床药物。.鉴于棘球白素存在的缺陷及半合成研究的局限性，本项目拟以临床药物和高活性棘球白素类化合物的logP计算值为依据，基于已知的构效关系和计算机辅助logP计算值而优化设计并用合成效率高且易衍生化的液相"三肽片段对接法"全合成含新氨基酸或脂肪酰基侧链的环六脂肽双氨类(CPBAD)化合物50个,测定其水溶性和logP值、体内外抗真菌活性和生物利用度，探明构效关系，从中筛选出logP理想的高效、低毒、有开发价值的候选抗深部真菌药物苗子1-2个，申请发明专利1-2项，发表论文3-5篇。