从AhR、VitD3和miRNA对DC的调控探讨葡萄膜炎的发病机制及防治

Behcet病、VKH综合征是我国致盲率最高的葡萄膜炎类型，Th17细胞过度激活、调节性T（Treg）细胞功能和数量异常是其发病基础，Th17/Treg细胞失衡可上溯至树突状细胞（DC）活化及功能异常。我们最近预实验发现两种疾病中芳香烃受体(AhR)、Vitamin D3(VitD3)和miRNA表达有显著异常。本项目以这两种疾病和急性前葡萄膜炎（与二者不同的炎症）为研究对象，探讨AhR、VitD3和miRNA对DC活化、功能状态及Th17和Treg细胞分化的影响；通过评价Toll样受体通路中P38、ERK1/2磷酸化水平、NF-kB 核转位及其DNA结合活性、JAK/STAT通路中STAT磷酸化水平及miRNA靶基因确定等，探讨它们对DC影响的机制；探讨干预三种因素对葡萄膜炎动物模型的防治作用及潜在应用价值。旨在DC层面寻找到诱发三种不同性质疾病的"元凶"和重要靶点，为其防治提供新策略

Behcet 病、VKH 综合征是我国致盲率最高的葡萄膜炎类型，Th17 细胞过度激活、调节性 T（Treg）细胞功能和数量异常是其发病基础，Th17/Treg 细胞失衡可上溯至树突状细胞（DC）活化及功能异常。本项目以这两种疾病和急性前葡萄膜炎（与二者不同的炎症）为研究对象，探讨 AhR、VitD3 和miRNA对 DC 活化、功能状态及 Th17 和Treg 细胞分化的影响及机制，从而评价其在葡萄膜炎发病中的作用。主要研究成果包括以下四个方面：1.发现AhR在活动期Behcet病患者体内的表达显著降低，差异表达的AhR不仅可直接导致Th17细胞和Th1细胞过度激活，而且还可以通过促进Behcet病患者和正常对照体内DC分化和成熟，间接导致Th17细胞和Th1细胞的过度激活。2.发现VKH综合征患者中血清活性VitD3水平显著下降，发现VitD3可以抑制naïve CD4+T 细胞向Th1和Th17细胞分化，而且VitD3处理的DC可以抑制Th1和Th17细胞极化。3.发现miR-155在活动期Behcet病患者的PBMC和DC细胞中表达显著降低，阐明差异表达的miR-155对DC 分化、成熟和功能的影响及其在葡萄膜炎发生中的作用。4 另外结合国内外最新研究进展，发现VitD3、miR-196a的基因多态性与Behcet病显著相关；miR-23a、miR-146a和miR-301a的拷贝数变异与VKH综合征显著相关；miR-143, miR-146a, miR-9-3, miR-205的拷贝数变异与伴有强直性脊柱炎的急性前葡萄膜炎的相关性；还发现一些IL-23/IL-17相关分子的基因多态与BD和VKH的相关性。这些研究为三种不同疾病的防治提供了新靶点。