基于NGS的汉族人群共同性斜视的遗传关联研究

Strabismus is a condition in any misalignment of the eyes in coordination between the extraocular muscles, adversely affecting the binocularity, stereopsis, and depth of perception. Combatant strabismus (CS) is the most type of strabismus, which affects normal binocular vision function even in the absence of amblyopia, subsequently affecting daily physiological and psychosocial performance unless successfully treated. At present, the reason for the development of CS is unclear, although various hypotheses causing its occurrence have been proposed. CS has a high degree of genetic and clinical heterogeneity, with a complex genetic traits to their offspring, family studies suggest that genetic factors play an important role in the pathogenesis of CS. This study focuses in genetic linkage analysis for CS in the Chinese population。To identify the important loci and genes which would affect the development of eye movements, and elucidate the molecular genetic mechanism of strabismus.

斜视是由于眼球位置或运动异常所引起的双眼视轴分离，是儿童常见眼病之一，人群中患病率约1%~4%，其中共同性斜视（Comitant strabismus, CS）是最常见的类型。斜视不仅有碍外观，且由于眼位偏斜带来复视和混淆视，产生单眼抑制和视网膜异常对应，导致纹状皮层中双眼视觉细胞明显减少，从而严重影响双眼视觉功能。CS具有高度遗传及临床异质性，能够以一种复杂遗传性状向后代传递，家系研究提示遗传因素在其发病机制中具有非常重要的作用。本课题通过对CS家系及散发人群进行基于NGS的遗传关联研究，进而鉴定影响眼球运动发育的重要功能位点及基因，有助于阐明斜视发生的分子遗传机制，同时结合流行病学研究，最终可为CS的预防和个性化治疗提供基础。

共同性斜视（Comitant strabismus, CS）是斜视最常见的类型，临床以眼位偏斜不能被融合机制所遏制，眼球运动无障碍，并且各个方向注视时斜视角保持恒定为特征，严重影响双眼视觉功能，是导致儿童盲的主要原因之一。此外，斜视影响智力和其他感官系统的的正常发育，最终导致患儿生活质量严重下降。目前，共同性斜视具体发病机制不明，临床治疗仅以手术为主。发现共同性斜视的致病基因和相关分子机制对于探索眼球运动异常的普遍机制，实施斜视早期临床干预措施，减少手术频率具有指导意义。研究证实遗传因素在CS中起重要作用。本研究通过现场流行病学调查收集共同性斜视患者和正常对照，对其进行详细病史采集和眼科临床检查，并采集外周静脉血用于提取DNA，建立CS遗传资源库。同时基于CS家系CS进行全基因组测序及及大片段缺失/插入和拷贝数异常检测，数据经生物学分析及后期验证工作，在其中一个4代常染色体显性遗传的共同性外斜视家系中，获得了新的候选突变LRP2: c.335 A>G; p.Q112R，结合连锁定位分析和全外显子组测序，将CS表型连锁于2号染色体2q22.3-2q32.1区域，该杂合突变位于此区域内且在家系中共分离。为了评估LRP2基因突变对CS遗传贡献的可能性，我们对其他13个无亲属关系的CS家族中的31名患者进行了全外显子组测序。其中，在CS06家系的先证者样本中检测到另一个位于LRP2基因的杂合突变（c.7274A>G; p.D2425G）。后续Sanger测序证实该突变在家系中与CS表型共分离。利用Sanger测序在100例汉族正常对照的DNA样本中进行检测，两个突变均未在正常人群中出现。本项目发现了新的CS致病基因，扩充了LRP2基因的致病谱。