吸入麻醉药致术后认知功能障碍的杏仁核神经环路机制研究

Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is one of the serious complications after anesthesia and surgery, but the mechanism remains unclear. It has been demonstrated that perioperative application of inhaled anesthetics is a critical risk factor for POCD. GABAA receptor is one of the key molecular targets of inhaled anesthetics. And consistent activation of α5 subunit-containing GABAA receptor could lead to the long-term memory loss. Since amygdala acts as a crucial structure during general anesthesia in the central nervous system, we postulate that α5GABAA receptor in amygdala might be the key molecule in the development of POCD induced by inhaled anesthetics. In this project, we will focus on amygdala to investigate: the relationship between α5GABAA receptor’s expression profile and development of POCD on an inhaled anesthetic induced mice model; the plasticity of amygdalocentric GABAergic neurocircuits within the development of POCD. So that to uncover the mechanism of inhaled anesthetics induced POCD. To achieve these, transgenetic mice, methods of molecular biology, magnetic resonance spectrum imaging, electrophysiology, micro-optical sectioning tomography, trans-synaptic tracing and animal ethology etc. will be addressed in this project. The results of this project may be useful to reveal the pivotal mechanism and development of targeted drugs for POCD.

术后认知功能障碍（POCD）是麻醉手术后的严重并发症，其发病机制尚不明确。研究表明吸入麻醉药是POCD发生的独立危险因素，GABAA受体是介导吸入麻醉药药理作用的主要受体，而含α5亚单位的GABAA受体持续激活可导致麻醉手术后记忆长时间缺失，基于杏仁核是吸入麻醉药在中枢神经系统的重要作用部位，我们推测杏仁核α5GABAA受体可能是介导POCD的关键分子。本课题拟以杏仁核为研究重点，探讨该核团α5GABAA受体的表达变化规律与POCD发生的关系，阐明杏仁核为中心的GABA能神经环路的可塑性变化，从而揭示吸入麻醉药导致POCD发生的可能机制。本课题拟综合运用转基因动物和分子生物学、电生理学、磁共振波普成像、显微光学切片断层成像、神经示踪等方法证实上述假说，为探索介导POCD发生的关键性分子靶点及研发有针对性的防治策略提供理论支持。

术后认知功能障碍（POCD）是麻醉和手术后的严重并发症，主要表现为记忆力，注意力，语言理解能力及社交能力障碍，同时伴有学习困难，严重影响患者的生活质量和健康状况，给社会和家庭带来严重的负担。目前研究认为POCD的发生是围术期多因素综合作用的结果，但具体机制尚不清楚，本课题我们主要从神经炎症的角度深入探讨POCD的发生机制。我们采用条件恐惧和新异物体识别行为学检测麻醉和手术后老鼠的学习记忆功能，结果表明麻醉和手术可引起老鼠海马依赖的学习记忆功能障碍，同时伴有神经炎症反应的发生，主要表现为小胶质细胞激活，炎症因子IL-1β，IL-6，TNF-α的表达增加，PGE2的表达增加。炎症反应的发生可引起EP3受体的表达增加，进而导致突触相关蛋白（p-CREB, Arc, BDNF）表达下降。炎症反应还可引起P38 MAPK信号通路的激活，GABA的含量下降，GAD65和GAT-3的表达下降，α5GABAA受体的表达增加，最终导致POCD的发生。此外，我们还探讨神经病理性痛致大鼠认知功能障碍发生的机制。结果表明，神经病理性痛可引起大鼠海马组织中谷氨酸能神经元的功能障碍，主要表现为，海马组织Glutamate的表达降低，NMDA受体NR1, NR2B的表达下降，PSD95, vGluT1的表达下降，D-serine的含量降低，兴奋性突触的数量减少，兴奋性突触功能障碍，最终引起海马依赖的学习记忆功能障碍。运用相关工具药物或者病毒干扰可以有效的缓解老鼠的学习记忆功能障碍。以上研究为临床预防和治疗POCD提供新的思路。