let-7g介导的ceRNA调控网络对奥氮平/氯氮平相关代谢综合征的作用机制研究

Metabolic syndrome is the common adverse reaction triggered by atypical antipsychotics, which will seriously influence the treatment adherence. Compared with other antipsychotics, olanzapine and clozapine are more vulnerable to metabolic syndrome, while the mechanics underlying this adverse reaction remain unclear. As a connection of inflammation and carbohydrate metabolism, let-7g was an important intermediary in glucose and lipid metabolism disorders. Previous research of our institute found down-regulation of let-7g among patients taking atypical antipsychotic with metabolic syndrome. Bioinformatics analysis demonstrated that lncRNA (HMGA2, TGFBR3, H19) could serve as competitive RNA(ceRNA) in the metabolism of glucose and lipid within the internally competitive RNA(ceRNA) regulatory network meditated by let-7g. The project aims to further complement transcriptomics data via RNA-Seq to analyze miRNA-mRNA-lncRNA interaction pathways. As for let-7g and let-7g mediated ceRNA , we will conduct overexpression or RNAi vectors in vitro murine 3T3-L1 preadipocytes model to detect the relative alteration of cell phenotype, mRNA and the protein of upstream and downstream. We would also verify ceRNA and the regulatory networks, providing novel evidence for the mechanism of atypical antipsychotic in drug related metabolic syndrome.

代谢综合征是非典型抗精神病药物常见不良反应，严重影响治疗的依从性。其中奥氮平与氯氮平较其它抗精神病药物更易产生代谢综合征，但其内在机制尚不明确。let-7g是连接炎症反应、糖脂代谢的重要中介。课题组前期研究发现药源性代谢综合征的患者let-7g表达下调，通过生物信息学分析提示let-7g参与体内多条代谢相关信号通路，在其介导的竞争性内源RNA（ceRNA）调控网络中，lncRNA（HMGA2、TGFBR3、H19等）可作为ceRNA参与调控糖脂代谢。本项目拟进一步采用RNA-Seq补充转录组学数据，分析lncRNA-miRNA-mRNA相互作用通路。并针对let-7g及其介导的ceRNA构建RNAi及过表达载体，观察用药前后小鼠3T3-L1前脂肪细胞表型变化、检测此通路上下游基因的mRNA及蛋白水平变化情况，验证ceRNA调控网络及其功能，为探索药物相关代谢综合征的机制提供新的依据。

对多种精神障碍重叠风险的遗传变异研究可以是发病机制的切实支持和临床诊断的参考。我们的研究结果表明ABCA13基因可能包含中国汉族人群重性抑郁障碍和精神分裂症重叠的常见遗传风险因素。以前的流行病学数据表明，与一般人群或健康对照相比，精神分裂症患者的代谢综合征患病率较高，我们的研究结果发现胰高血糖素样肽1对胰岛素分泌的调节通路与精神分裂症相关。精神分裂症和糖尿病之间的因果关系仍不清楚，我们进行了孟德尔随机分析，以评估与空腹血糖水平升高，血红蛋白A1c（HbA1c），空腹胰岛素水平和2型糖尿病相关的遗传变异与精神分裂症风险之间的因果关系。我们的结果表明空腹胰岛素水平与精神分裂症风险的增加有关，为精神分裂症与内分泌代谢障碍的共病提供了新的提示。.代谢综合征是非典型抗精神病药物常见不良反应，严重影响治疗的依从性。其中奥氮平与氯氮平较其它抗精神病药物更易产生代谢综合征，但其内在机制尚不明确。let-7g是连接炎症反应、糖脂代谢的重要中介。课题组研究发现药源性代谢综合征的患者let-7g表达下调，通过生物信息学分析提示let-7g参与体内多条代谢相关信号通路，在其介导的竞争性内源RNA（ceRNA）调控网络中，lncRNA可作为ceRNA参与调控糖脂代谢。我们进一步采用RNA-Seq补充转录组学数据，分析了lncRNA-miRNA相互作用通路。我们发现circRNA 调控了这些基因，影响到嘌呤代谢、淋巴发育、MAPK和TGFB通路，引起了相应的表型的变化，在细胞层面，我们发现Akt / mTOR信号通路介导了11-oxo-mogrol的保护作用。.中药经方苓桂术甘汤（LGZGD）被认为对代谢综合征有治疗作用，我们应用基于网络药理学的方法来探索预测目标交互网络，然后通过拓扑分析提取主要枢纽网络，通路富集分析表明LGZGD与几种通路显着相关，如PI3K-Akt信号传导通路，胰岛素抵抗和MAPK信号通路。LGZGD对非典型抗精神病药诱导的代谢综合征的疗效可能部分与JUN和APOA1通过一些重要通路的相互作用有关。