多功能嵌段高分子/超小氧化铁纳米粒组装复合材料的制备及用于肝癌靶向多模式诊疗的研究

Hepatocellular carcinomas (HCC) is one of the most serious public health threats in China. Early diagnosis and individualized treatment is essential to improve the cure rate as well as life qualities of HCC patients. This research project is proposed to develop novel multifunctional hybrid nanomaterials, based on self-assembly of photosensitizer-conjugated pH-sensitive copolymeric ligand, emulsifier PF-127 and ultrasmall iron oxide nanoparticle, surface modification of targeting peptide, and loading of chemotherapeutic drugs, to efficiently control the multi-modal theranostics effects on HCC. The produced theranostic agents, readily targeting HCC cells, are then disassembled into a highly active state in acidic subcellular compartments. Consequently, MR/fluorescence imaging signal are amplified to improve diagnostic sensitivity, while chemotherapy and photodynamic therapy are combined to synergistically kill cancer cells with reduced side effects. New treatment schedule is proposed for targeted multi-modal theranostics, providing theoretical basis and experimental foundation for the realization of early diagnosis and individualized theranostics on HCC.

肝癌严重威胁我国居民生命健康。早期诊断与个性化治疗是提高治愈率及改善生存质量的关键。本项目拟通过光敏剂偶联pH敏感高分子与靶向多肽偶联用高分子介导超小氧化铁纳米粒进行自组装，表面修饰靶向多肽，装载小分子化疗药物，制备新型多功能纳米复合材料，实现在活体环境下对肝癌多模式诊疗的有效调控。该材料对肝癌主动靶向，受体介导细胞内吞后，内涵体酸度诱导组装解体，导致氧化铁纳米粒分散、化疗药物释放及光敏剂活性激发，从而促使T1磁共振成像和荧光成像信号增强，提高肝癌诊断灵敏度；同时满足化疗协同光动力学治疗效果加强，有效杀伤肝癌细胞，减少毒副作用，从而为肝癌靶向多模式诊疗提供一种新方案，为实现肝癌的早期诊断及个性化诊疗提供理论依据和实验基础。

肝癌严重危害患者生命健康。纳米诊疗系统在恶性肿瘤等重大疾病诊疗方面展现了巨大的应用前景。构建多功能纳米复合材料用于肝癌多模式诊疗具有重要的研究意义，为实现早期诊断与个性化治疗提供了理论依据和实验基础。本项目主要在以下三个方面取得重要成果：(1)多功能纳米复合材料的构建与表征：深入研究了多种无机纳米粒与配体的合成方法，以及纳米复合材料的合成与组装方法、变构机制等，在此基础上构建了一系列具有原创性的、高性能的多功能纳米复合材料，包括针对肿瘤酸性微环境，选用pH敏感性多嵌段高分子、DNA等配体策略设计了多种pH响应型氧化铁纳米组装复合材料；(2) 多功能纳米复合材料成像性能评估：深入研究多功能纳米复合材料在肝癌等疾病诊断方面的应用，包括基于超小氧化铁纳米粒的纳米复合材料在肿瘤磁共振成像中的研究，通过表面配体修饰或组装的策略，氧化铁纳米复合材料对肿瘤成像的靶向性得到提高，且在肿瘤微环境下发生响应性结构和性能改变，实现肿瘤部位信号双重对比增强，能够诊断小尺寸原位肝癌病灶（~5mm）；(3)多功能纳米复合材料用于肝癌诊疗一体化研究：考察了一系列多功能纳米复合材料在恶性肿瘤等疾病诊疗方面的应用。针对肝癌，实现了基于pH响应型上转换纳米组装复合材料的上转换发光成像联合深部光动力学治疗、基于pH响应型中空管状纳米复合材料的CT成像指导下的放化疗协同治疗等，为制备多功能纳米复合材料用于高效安全的肝癌多模式诊疗提供了新思路与新方案。