Rho通过调控MYH9介导乳腺癌侵袭转移的机制研究

Breast cancer is one of the most malignant tumors in women, and its invasion and metastasis are the important causes of death in patients. The latest study found that cytoskeletal remodeling is an important mechanism of invasion and metastasis of breast cancer. In addition to F-actin, the myosin family also plays an important role in migration of the disease. Myosin heavy chain 9 (MYH9) encodes the heavy chain of Myosin II and controls cell polarity, stress fiber, cell adhesion structure and contractility. The studies about the mechanism of MYH9 regulation in breast cancer is lacking. Our previous work showed that the Rho pathway regulates the invasion and metastasis of breast cancer cells by regulating the cytoskeleton. MYH9 is highly expressed in breast cancer and is regulated by the RhoA signaling pathway. Considering the important role of MYH9 in cytoskeletal remodeling, this study proposed the hypothesis that RhoA-ROCK pathway is involved in the regulation of MYH9 expression and phosphorylation during breast cancer metastasis, and plays an important role in the invasion and metastasis of breast cancer. This project will further explore regulatory mechanism of Rho pathway in regulating MYH9, and improve the signal transduction network that regulates the invasion and metastasis of breast cancer, which is of great significance for finding a new therapeutic target.

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其侵袭转移是患者死亡的重要原因。最新研究发现，乳腺癌侵袭转移的重要机制是细胞骨架重塑。除了肌动蛋白F-actin以外，肌球蛋白Myosin家族也发挥重要作用。Myosin heavy chain 9 (MYH9)编码的蛋白组成Myosin II的重链，控制细胞极性、应力纤维、细胞粘附结构和收缩性，但尚缺乏其在乳腺癌侵袭转移中的作用机制研究。我们前期研究工作显示，Rho通路调控细胞骨架参与乳腺癌细胞的侵袭转移；MYH9在乳腺癌中表达明显升高，并受RhoA信号通路调控。结合MYH9在细胞骨架重塑过程中的重要作用，本研究提出如下假说：在乳腺癌发生转移时，RhoA-ROCK通路参与调控MYH9的表达及磷酸化过程，在乳腺癌侵袭转移中发挥重要作用。本项目将深入探索Rho通路对于MYH9的调控机制，完善调控乳腺癌侵袭转移的信号作用网络，对于寻找新的治疗靶点具有重要意义。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其侵袭转移是患者死亡的重要原因。最新研究发现，乳腺癌侵袭转移的重要机制是细胞骨架重塑。除了肌动蛋白F-actin以外，肌球蛋白Myosin家族也发挥重要作用。Myosin heavy chain 9 (MYH9)编码的蛋白组成Myosin II的重链，控制细胞极性、应力纤维、细胞粘附结构和收缩性，但尚缺乏其在乳腺癌侵袭转移中的作用机制研究。本研究设立三个研究目标：1.明确MYH9在乳腺癌细胞中的表达情况及其与乳腺癌病理分型、分化程度、侵袭和转移及预后生存的关系；2. 研究MYH9对体外乳腺癌细胞系的生物学功能的影响；3.检测 MYH9 在乳腺癌中调控侵袭转移的分子机制。本研究基本达成上述研究目标。我们通过大数据库组织芯片数据提示MYH9在乳腺癌组织中的表达与预后不良相关。细胞功能学实验提示MYH9可促进三阴性乳腺癌细胞的增殖、侵袭和上皮-间充质转变，而敲除MYH9后上述表型明显抑制。分子机制研究表明MYH9在三阴性乳腺癌中对FAK信号通路具有调控作用，MYH9主要影响了FAK的磷酸化，以及桩蛋白paxillin和vinculin蛋白的表达，从而导致细胞内F-actin骨架重组。进一步测序结果显示，MYH9的表达改变主要相关差异基因主要富集到IL-17、细胞因子及其受体的结合、趋化因子相关信号通路以及TNF-α/NF-κB信号通路等，具体的作用机制还需进一步设计验证。以上结果提示MYH9可通过调控FAK磷酸化水平，控制细胞黏着斑蛋白表达，从而调节细胞骨架重塑，从而显著增强乳腺癌的侵袭表型和EMT特性。上述成果对于完善调控乳腺癌侵袭转移的信号作用网络，寻找新的治疗靶点具有重要意义。