髓质区CD4单阳性细胞发育中的阴性选择、NKT细胞定向分化及基质细胞的作用

前期工作中，我们精确界定了胸腺髓质区CD4单阳性细胞从SP1到SP4的发育过程，并揭示SP3到SP4的转化是其中一个关键性"检查点"。在此基础上，本阶段的研究工作将着重回答以下几个问题：1）阴性选择完成于在哪个阶段，SP3/SP4发育阻滞是否会导致自身反应性T细胞逸出外周？2）发育阻滞是否影响胸腺输出细胞的数量，并由此激活外周T细胞稳态扩增机制，进而参与自身免疫病的启动？3）NKT细胞和普通CD4 T细胞发育的分叉点位于哪个阶段，什么机制调控NKT细胞从胸腺迁出？4）除促进髓质上皮细胞异位表达外周抗原及影响其抗原加工提呈能力外，Aire是否参与了这类细胞的发育调节，并赋予其支持SP3到SP4转化的功能。上述研究将有助于全面深入理解髓质区T细胞发育的意义，尤其是Aire的功能，并有望为自身免疫、免疫缺陷等病理状况的医学干预提供新的思路。

本项目着重研究CD4单阳性细胞发育以及胸腺上皮细胞的支持作用。取得的主要成果如下：（1）揭示阴性选择持续于单阳性细胞发育全过程，发育阻滞可能导致未经充分选择的细胞提前输出到外周，CCR2和S1P1信号的协同作用调控了胸腺细胞的最终迁出；（2）阐述Aire分子一个新的功能，其缺失影响胸腺上皮细胞发育支持功能，导致新生小鼠胸腺输出细胞减少，延缓外周T细胞库的建立，并激发稳态扩增机制，从而参与自身免疫病的发生；（3）发现一个新的胸腺上皮细胞发育调控分子Cbx4，它的缺失导致胸腺胸腺上皮细胞增殖障碍和胸腺发育不全；（4）证明胸腺退化有助于免疫记忆维持，因而具有重要生理意义；（5）揭示回流到胸腺的活化T细胞，特别是Th2细胞诱导上皮细胞结构和功能改变，抑制胸腺细胞发育，可能在胸腺退化中起关键作用。