铜催化的高选择性不对称共轭加成反应研究

Access to enantiopure small-molecules is a continuous challenge for organic chemists. Asymmetric conjugate addition (ACA) offers a selective tool for the preparation of molecules bearing one or multiple stereogenic centers. Many transition metals have been reported to catalyze this reaction but copper salts are now accepted to be the most versatile of them. In recent years, there has been great development on the ACA by Cu-catalyzed system. However, there are still some challenging issues, such as, the ACA on liner multiple conjugate system and heteroatom conjugate system, and construct of the quaternary carbon stereogenic centers by ACA. This applicant involves these issues for a highly selective copper-catalyzed asymmetric conjugate addition by screening of chiral ligands developed by our group and apply they in efficient synthesis of some natural products and biologically active compounds. The applicant has already carried out early phase experimental work. Some promising results have been obtained.

光学纯小分子的不对称合成对于化学研究者一直是一个挑战，不对称共轭加成反应提供了一个可选择的构建一个或多个手性中心的非常有效的方法。许多过渡金属用来催化此类反应，而铜盐是被公认为应用最为广泛的一种。近些年，铜催化的不对称共轭加成反应得到了长足的发展，但是对于铜催化的链状多共轭不饱和羰基化合物以及以合成具有手性季碳中心的含杂原子化合物为目的的铜催化的的不对称共轭加成反应而言，尽管具有重要的应用价值，但研究很少。本课题就是针对这些挑战性课题进行研究，通过对手性配体的开发、筛选及条件优化，力求有所突破，开发出新的铜催化的高选择性不对称共轭加成反应体系，并将这些反应应用到天然物和生物活性物质的高效不对称合成中。申请者针对上述反应做了一些前期研究工作，已经取得了一些预期的结果。

近些年，铜催化的不对称共轭加成反应得到了长足的发展，但是对于铜催化的链状多共轭不饱和羰基化合物以及以合成具有手性α-叔胺结构的化合物为目的的铜催化的的不对称共轭加成反应而言，尽管具有重要的应用价值，但研究很少。本课题就是针对这些挑战性课题进行研究，开展了以下研究：1) 实现了铜催化下的链状多共轭α,β,γ,δ-不饱和羰基化合物的不对称1,4-共轭加成（up to 78% yield，up to 91% ee，up to 1,4/1,6 = 96/4），使该类反应具有高收率、高对映选择性和高区域选择性以及广泛的底物适用范围；2) 实现了铜催化下的环状N-磺酰内酯酮亚胺的不对称炔基化反应（up to 97% yield, up to 98% ee）以及铜催化的环状酮亚胺和甘氨酸酯的不对称Mannich反应（up to 99% yield, up to 99% ee, up to >20:1 dr），为高效构建手性α-叔胺结构提供了新的方法；3) 实现了铜催化的β-三氟甲基烯酮化合物的还原脱氟反应及格氏试剂的氧化偶联反应，该催化体系高效合成了24种γ,γ-二氟烷烯酮化合物（up to 92% yield）以及15种二聚体(up to 95% yield)。该催化体系还能实现烷基格氏试剂的Csp3-Csp3的构建，尤其对具有β-H的格氏试剂也能适用。同时，还实现了苄胺作为氢源钴催化的该β-三氟甲基-α,β-不饱和酮碳碳双键的化学选择性还原（up to 92% yield）；4) 还完成了其他相关不对称催化加成反应，例如实现了镍催化的烯基硼酸对环状亚胺不对称加成反应（up to 95% yield, up to 96% ee）。经过四年的研究，顺利并超额完成预期目标。