HIF1α/HK2/PPARγ调控糖酵解及脂质合成促进肝癌辐射抵抗的分子机制

Radiation resistance is the major cause of radiation therapy failure and tumor recurrence. It is known that stable expression of HIF1α（hypoxia inducible factor 1α）induced by local hypoxic microenvironment is a principal element of radiation resistance，but the relationship between HIF1α and metabolic reprogramming in radiation resistance remains inclusive. In our preliminary work, we indicated that aerobic glycolysis and following lipogenesis are preferentially upregulated in resistant HCC cells. According to our preliminary results, we presume that HIF1α targeted-regulating hexokinase2 (HK2) and PPARγ underlies the integration of glycolysis and lipogenesis and then confer a highly selective survival advantage to resist oxidative stress. Our study will further conform (1) high expression of HIF1α will integrate high level glycolysis and lipogenesis to resist oxidative stress in hepatocellular carcinoma radioresistant cell line, (2)HK2 and PPARγ may be the target genes of HIF1α, (3)suppress the expression HK2, the target of HIF1α, can block the following glycolysis and lipogenesis and significantly inprove radiosensitivity. This study aims to unveil a novel mechanism of radiation resistance of HCC and provide a potentially selective target and therapy strategy for adjuvant radiotherapy.

辐射抵抗是导致肿瘤放疗失败及复发的重要原因。目前已明确，局部微环境乏氧促进乏氧诱导因子（HIF1α）稳定表达是辐射抵抗重要的因素之一，但HIF1α在辐射抵抗中调控能量代谢的机制尚不清楚。我们前期工作中发现，辐射抵抗肝癌细胞株糖酵解及脂质合成水平显著增加，且脂质合成依赖于糖酵解。根据预实验结果，我们提出假说：HIF1α可能通过靶向调控HK2及PPARγ介导糖-脂代谢，抵抗微环境中氧化应激，促进肝癌辐射抵抗。本研究拟进一步证实：（1）肝癌辐射抵抗中，高表达HIF1α串联高水平的糖-脂代谢，抵抗辐射造成的氧化应激；（2）HK2及PPARγ可能作为HIF1α的功能靶基因参与调控糖酵解及脂质合成，促进肝癌辐射抵抗；（3）抑制HIF1α靶基因HK2，可以阻断肝癌辐射抵抗株的糖酵解及下游脂质合成过程，进而提高肝癌的辐射敏感性。本研究旨在揭示肝癌辐射抵抗新机制，为肝癌辐射增敏提供新靶点和新的治疗策略。

放射治疗是肝癌局部治疗的有效手段之一，但是，由于肿瘤本身对辐射的固有不敏感或肿瘤细胞在放疗过程中产生的获得性辐射抵抗，常导致放疗失败及肝癌复发，且临床上对此尚无行之有效的解决措施。代谢重编程是恶性肿瘤的核心特征之一，多种代谢途径在肝细胞癌中历经巨变。部分肿瘤细胞在受放疗损伤的同时，其代谢特征会因自身或放疗发生改变，从而获得抵抗能力。因此，理解肝癌细胞代谢重塑与放射治疗反应之间的关系及调控机制，选择合适的联合治疗策略以提高放疗疗效具有重要意义。.通过构建辐射抵抗肝癌细胞模型，运用代谢流、代谢组学、脂质组学及各类体内外实验技术，结合临床病人相关标本，发现辐射抵抗肝癌细胞对葡萄糖具有高度成瘾性。有趣的是，葡萄糖在这些细胞中并非进入常规糖酵解途径生成乳酸和丙酮酸，而是大量促进心磷脂的合成，从而抑制辐射刺激之下细胞色素c的释放，阻滞细胞凋亡启动，进而促使辐射抵抗的发生。mTORC1/HIF-1α/SREBP1 为调控该代谢特征的上游信号分子。该研究揭示了葡萄糖串联心磷脂合成代谢介导肝癌辐射抵抗的新机制，并提出阻滞“代谢成瘾”可能作为潜在辐射增敏的新策略。