新型前列腺癌特异性标志物PSM-E调控肿瘤血管生成及其分子机制研究

前列腺癌(PCa)发生、发展中血管生成的作用及其分子机制是该领域的研究热点。前列腺特异性膜抗原(PSMA)与PCa血管生成密切相关，可通过粘着斑激酶(FAK)信号通路调节血管生成。我们在国际上首次发现一种PSMA的新型剪接变异体PSM-E，前期工作不仅证实PSM-E比PSMA具有更高的PCa组织特异性，PSM-E的表达与PCa恶性程度更为相关，而且证实PSM-E可促进PCa细胞移植瘤内的血管生成，介导VEGF表达，提示PSM-E对PCa血管生成可能具有更重要的调控作用。本课题利用表达PSM-E或PSMA的PCa细胞模型及血管内皮细胞模型，通过血管内皮细胞侵袭实验、管腔形成实验、血管生成三维模型、裸鼠成瘤实验，研究PSM-E、PSMA及二者酶活性对PCa血管生成的调控作用；并探讨FAK信号通路在PSM-E、PSMA调控PCa血管生成中的分子机制，为PCa诊断及治疗靶点的选择提供新的科学依据。

前列腺癌(PCa)发生、发展中血管生成的作用及其分子机制是该领域的研究热点。前列腺特异性膜抗原(PSMA)与PCa 血管生成密切相关。我们在国际上首次发现一种PSMA 的新型剪接变异体PSM-E，前期工作证实PSM-E 比PSMA 具有更高的PCa 组织特异性，PSM-E 的表达与PCa 恶性程度更为相关，本项目旨在研究PSM-E 对PCa 细胞血管生成的调控作用。本课题利用表达PSM-E 或PSMA 的PCa 细胞模型及血管内皮细胞模型，体外通过血管内皮细胞侵袭实验、鸡胚囊血管生成模型、血管生成三维模型等证实PSM-E、PSMA 可促进血管内皮细胞侵袭能力及血管生成,并且与PSM-E、PSMA的酶活性有关；体内通过裸鼠成瘤实验证实PSM-E、PSMA可促进移植瘤内血管生成，并可诱导VEGF的表达；体外实验还证实PSM-E、PSMA可促进FAK 及其下游分子PAK的磷酸化水平，而抑制FAK表达后，PSM-E、PSMA对血管内皮细胞侵袭能力的促进作用减弱，表明FAK信号通路在PSM-E、PSMA对血管内皮细胞侵袭能力的调控方面具有重要的作用；然而本课题发现抑制FAK表达并不能抑制PSM-E、PSMA对VEGF诱导表达作用，提示可能存在其他信号通路参与了PSM-E、PSMA对VEGF的调控作用，因此本课题利用基因芯片技术发现抑制野生型PSMA表达后，MDM2基因表达变化最为明显，下调了80.35倍，而MDM2基因与VEGF表达、肿瘤血管生成、肿瘤侵袭转移密切相关，PSMA是否通过MDM2基因而调控PCa细胞的生物学行为将成为我们进一步研究关注的重点。本课题的研究成果将为PCa 诊断及治疗靶点的选择提供新的科学依据。