硫化氢缓释剂GYY4137对高血压心肌肥厚的影响及机制研究

硫化氢（H2S）作为一种气体信号分子，在心血管疾病中起着重要的调控作用。新近合成的H2S缓释剂GYY4137，它可以pH依赖性的缓慢释放H2S，具有潜在的应用价值，但对于其在高血压心肌肥厚中没有研究报道。高血压心肌肥厚是引起心力衰竭、心性猝死的独立危险因素，关于其发病机制尚未完全阐明，而其中炎性细胞因子及一氧化氮可能起着重要的调控作用。我们的预实验结果显示GYY4137可降低促炎性细胞因子IL-1β水平，而增加抗炎性细胞因子IL-10水平，并可增加心肌细胞eNOS、AKT的磷酸化水平。因此本项目拟从整体动物和离体细胞两个水平，来探讨GYY4137是否可以通过影响①IKK/IκBα信号通路，来调控核因子NF-κB的活性，进一步调控其下游的炎性细胞因子基因表达，维持炎性细胞因子的平衡，及②PI3K/AKT/eNOS信号通路，增加NO的生物利用度，两个关键环节来延缓或逆转高血压心肌肥厚。

心肌肥大、纤维化是高血压最常见的靶器官损害之一，是心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭等多种心血管疾病的独立危险因素。硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）是继一氧化氮和一氧化碳之后的第三种气体信号分子。在心血管系统中，H2S主要由胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase，CSE）催化L-半胱氨酸产生，参与调节血管张力、保护心脏、抗动脉粥样硬化、抑制平滑肌细胞增殖和心肌细胞凋亡等多种病理生理学过程。本课题以H2S缓释剂GYY4137作为H2S供体, 采用自发性高血压大鼠（SHR）心肌肥大动物模型和离体Ang II 诱导心肌肥大细胞模型，探讨H2S对心肌肥大、纤维化的作用及机制研究。结果发现H2S缓释剂GYY4137可明显改善SHR心脏构型，降低心脏指数和心肌细胞大小，减少肥大基因ANP基因表达，减轻心肌氧化应激水平，增加核因子E2相关因子2(Nrf2)、硫氧还原蛋白（Trx）和血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化蛋白的表达，抑制MAPK信号通路的激活；且GYY4137 也可抑制血管紧张素II（AngII）诱导产生的心肌细胞面积增大、ANP基因表达增加、氧化应激水平加重及MAPK信号通路的激活。此外，GYY4137可明显减少SHR大鼠心肌组织间质与血管周围胶原面积，降低心肌组织中胶原总量，减轻胶原交联程度，减少I型和III型胶原表达；GYY4137可以降低AngII诱导的心肌纤维化形成，其作用机制可能与抑制氧化应激，下调TGF-β1与α-SMA的表达有关。以上结果表明H2S缓释剂GYY4137可能通过减轻氧化应激、抑制MAPK信号通路来改善高血压心室重构（包括心肌肥厚和心肌纤维化），该项研究为高血压心室重构的治疗提供更有效的药物靶点和治疗前景，具有崭新的理论价值和潜在的应用价值。