双靶点α-葡萄糖苷酶抑制剂的构建及其作用机制研究

Alpha-glucosidase is a critical enzyme for the digestion and absorption of carbohydrate, and the inhibition of this enzyme can significantly decrease the postprandial hyperglycemia. Alpha-glucosidase inhibitors are often used to control the concentration of blood glucose after a meal, and therefore scientists focus on the reseach of novel inhibitors of high activity recently. The reported α-glucosidase inhibitors have only one active site, and consequently are single-site inhibitors. Based on the theory of enzymatic reaction and the detailed analysis of the active site and the structure characteristics of the reported α-glucosidase inhibitors, we put forward an idea to design and synthesize a novel kind of dual-site α-glucosidase inhibitors. We are planning to develop some novel triterpeniod inhibitors of high activity with dual sites, which are produced from triterpenic acids equipped with another active site such as 1-deoxynojirimycin, aminosugar, phenol, and flavone. Finally, the interaction mechanism between the α-glucosidase and the inhibitor will be investigated by molecular docking and the detection of fluorescence spectrum. This project can provide new ideas and methods for the further research of novel α-glucosidase inhibitors, functional components and foods of inhibition activity against postprandial hyperglycemia, and therefore is profound.

α-葡萄糖苷酶是碳水化合物消化吸收的关键酶，抑制该酶的活性能有效地降低餐后高血糖，服用α-葡萄糖苷酶抑制剂是目前控制餐后高血糖的主要措施，因此开发新型、高活性α-葡萄糖苷酶抑制剂受到了研究者的高度关注。已报道的α-葡萄糖苷酶抑制剂只有一个活性作用基团，为单靶点抑制剂。本项目在全面、系统分析各类型α-葡萄糖苷酶抑制剂活性作用基团及其结构特征的基础上，基于酶促反应动力学原理，首次提出构建双靶点α-葡萄糖苷酶抑制剂的构想。项目拟以活性较好的三萜酸为先导物，通过引入野尻霉素、氨基糖、酚、黄酮等物质的活性基团进一步提高其活性，设计并合成新型、高活性、双靶点三萜类α-葡萄糖苷酶抑制剂。在此基础上，采用分子对接和荧光光谱技术深入探索酶与抑制剂相互作用的分子机制。本项目可为研究新型、高活性α-葡萄糖苷酶抑制剂提供思路和方法，为开发抑制餐后高血糖功能因子和功能食品提供科学依据，具有重要的研究价值和意义。

近年来高血糖和糖尿病的发病率不断攀升，严重地威胁着人们的身体健康，给家庭、社会造成了沉重的经济负担。α-葡萄糖苷酶是碳水化合物消化吸收的关键酶，抑制该酶的活性能有效地降低餐后血糖，因此服用α-葡萄糖苷酶抑制剂就成为了目前控制餐后高血糖的主要措施，研发高活性α-葡萄糖苷酶抑制剂、探索其抑制作用机理具有重要的意义。本项目在全面、系统地分析各类型α-葡萄糖苷酶抑制剂活性作用基团及其结构特征的基础上，设计并合成了9类63个结构新颖的α-葡萄糖苷酶抑制剂，从中筛选出了高活性双靶点混合型α-葡萄糖苷酶抑制剂4个、竞争型α-葡萄糖苷酶抑制剂8个、非竞争型α-葡萄糖苷酶抑制剂1个，其中11个化合物的体外活性显著高于目前临床上常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂-阿卡波糖，活性最高的化合物9-4的抑制常数Ki仅为阿卡波糖的1/30，在降糖药物和辅助降糖功能食品中具有非常好的应用潜力，项目组已对高活性抑制剂申请了专利保护；在此基础上，项目组采用分子对接和荧光光谱分析方法，从分子水平上探索了高活性抑制剂的作用机制，发现混合型双靶点抑制剂与α-葡萄糖苷酶之间有两个结合位点，虽然单个位点的结合自由能都不是很低，但由于双靶点的协同作用而表现出较高的活性；氢键、疏水作用、静电作用和π-π堆积等多种结合力的共同作用可使抑制剂具有很高的活性；π-π堆积作用是高活性抑制剂的重要作用机制，能与酶形成两个π-π堆积作用的抑制剂具有非常高的活性。在本项目的资助下，已发表学术期刊论文6篇，其中SCI收录3篇，另外还有两篇论文正在审稿中；发表会议论文1篇；申请国家发明专利2项；培养硕士研究生2人。