基于多组学数据的癌症驱动模块网络挖掘方法研究

One of the key challenges in cancer genomics is to identify the driver genes and driver modules that contribute to cancer from somatic mutation datasets. Since cancer samples have very complex mutational heterogeneity at the genome level and different driver genes can disturb the same biological pathways, the identification of driver modules containing driver genes contributes to understand the carcinogenic mechanism at the biological pathway level. However, the current driver module detection methods do not provide a good solution to the complex mutational heterogeneity at the genomic level. This project aims to solve the complex mutational heterogeneity by considering the gene functional similarity in other multi-omics data. Firstly, we construct the integration network based on somatic mutation data, protein interaction network, gene expression data and DNA methylation data, to characterize the gene functional similarity at different data levels. Then, we give the new definition of the driver module, and design the method of mining the driver modules in the integration network using the characteristics of the driver module. Finally, we utilize gene set enrichment analysis and literature mining to evaluate and verify the driver modules.

癌症基因组学中的一个关键挑战是从体细胞突变数据中识别对癌症有促进作用的驱动基因与驱动模块。由于癌症样本在基因组层面有着非常复杂的突变异质性，并且不同的驱动基因可以扰动相同的生物通路，因此，识别含有驱动基因的驱动模块有助于理解生物通路层面的致癌机制。然而，目前的驱动模块识别方法并没有很好的考虑基因组层面的复杂突变异质性，本项目通过考虑基因在其他多组学数据中的功能相似性以解决复杂突变异质性。首先，基于体细胞突变数据、蛋白质相互作用网络、基因表达数据及DNA甲基化数据构造能刻画不同数据层面的基因功能相似性整合网络。然后，给出驱动模块的新定义，并根据驱动模块的特征设计在整合网络中挖掘驱动模块的方法。最后，使用基因集合富集性分析及文献挖掘等方法，对挖掘的驱动模块进行评价和验证。

识别癌症驱动模式是癌症基因组学中的一项重要且具有挑战性的任务。不同癌症患者的发病机理差异很大，分析这种异质性对理解癌症的潜在机制具有重要意义。单细胞测序促进了基因组学的研究和发展，但其数据具有稀疏性大，样本量多，特征维度高，噪音多等特点。在癌症治疗中，与单一药物的治疗相比，药物组合在癌症治疗中显示出巨大的潜力。针对癌症驱动模式的挖掘，本项目使用癌症多组学数据，提出了基于机器学习以及基于网络控制中心性识别癌症驱动模式的挖掘方法。针对癌症患者间的异质性，通过整合多组学数据，提出了有效的网络嵌入方法进行肿瘤分层。针对单细胞测序数据的特点，提出了基于深度生成模型的单细胞数据聚类分析方法，以及基于自注意力机制的半监督深度生成模型识别单细胞类型。针对抗癌药物组合问题，结合蛋白质相互作用网络的拓扑信息，提出了一种基于网络嵌入的抗癌药物组合预测框架。