甜菊苷改善高血压前期血管胰岛素抵抗进而延缓血压升高及机制

Incidence of prehypertension in Chinese people was 41.3%, the incidence on those who developed hypertension ten years after was 52.6%. so it may has significant value to make early intervention in the period of “prehypertension” to control hypertension prevalence rate. Up to now there are not safe and effective intervention strategies. In our recent study, young spontaneously hypertensive rats (ySHR) with normal blood pressure exhibited significantly decreased aortic vasodilatation to insulin (vascular insulin resistance,VIR), improving vascular insulin resistance can delay the elevation of blood pressure (PLoS One, 2015). These findings suggest that vascular insulin resistance(VIR) may play an important role in the development of hypertension. Clinical studies have demostrated that stevioside is beneficial for improving blood pressure of patients with hypertension, but its value in the period of prehypertension and underlying mechanism remain elusive. Our preliminary experiments demonstrated that stevioside intervention on ySHRs improves VIR, reduces blood pressure, and deceases JAK2/STAT3/SOCS3 expression. The present study was aimed to observe whether feeding with stevioside may delay the elevation of blood pressure and to further explore the underlying mechanisms. Clarifying this hypothesis might provide significant value to make early intervention in the period of “prehypertension” and novel possible targets for antihypertensive treatment in prehypertension.

我国人群“高血压前期”发生率为41.3%，其10年后发生高血压比例高达52.6%，故将干预措施前移至高血压前期对控制高血压患病率具有重要意义，但迄今国内外尚未见安全有效的干预策略。我们研究发现，在血压正常的幼年自发性高血压大鼠（ySHRs）中，胰岛素的舒血管效应已减弱（血管胰岛素抵抗，VIR），而改善血管胰岛素抵抗可延缓血压增高（PLoS One，2015），提示血管胰岛素抵抗促发血压升高的可能作用。临床研究表明，广泛用作甜味剂的甜叶菊活性成分甜菊苷（SVS）对已患高血压者有治疗作用，但其在高血压前期的效应及机制尚不清楚。我们新近预实验表明：给ySHRs长期膳食补充甜菊苷可改善血管胰岛素抵抗、延缓血压升高，并下调JAK2/STAT3、SOCS3表达。本项目拟在此基础上，用药理学和基因干预方法，研究甜菊苷对高血压前期的影响及机制，旨在为利用甜菊苷指导大众健康、早期预防高血压提供实验证据。

本项目观察甜菊苷改善大鼠血压的效果，发现甜菊苷改善大鼠腹主动脉收缩的直接作用并没有如预计的明显效果，且由于甜菊苷起效的应用剂量较高，难以有良好的应用前景，因此，本项目改变研究方向，观察了甜菊苷代谢物甜菊醇对脂肪细胞的作用，并资助了有关游离脂肪酸受体4（FFA4）的研究。主要内容如下：甜菊苷对大鼠主动脉收缩的调节作用；甜菊苷代谢物甜菊醇调控脂肪细胞代谢的作用；游离脂肪酸受体4在调控脂肪细胞基因表达中作用；游离脂肪酸受体4在巨噬细胞的作用和其表达的调节；游离脂肪酸受体4在胰岛的分布和调节激素分泌的作用。研究发现：1）甜菊苷及其代谢物甜菊醇对大鼠离体腹主动脉收缩力无显著影响，对去甲肾上腺素所致血管收缩无显著的舒张作用。由于甜菊苷剂量较高，难以有应用前景，此部分工作不再继续。2）甜菊醇剂量依赖性减少3T3-F442脂肪细胞的甘油三酯含量，并减少胰岛素抵抗有关脂肪因子和脂肪酸合酶基因表达，提示甜菊醇直接调控脂肪细胞代谢，可减少脂肪堆积，有望用于减肥。该工作仍在深入中。3）FFA4激活可以调节脂肪细胞的炎症因子的表达，提示FFA4激动剂有可能增加脂肪细胞胰岛素敏感性，改善肥胖导致的代谢异常。4）FFA4激活可以抑制巨噬细胞的运动和吞噬能力，免疫激活剂脂多糖抑制巨噬细胞FFA4表达，这从一个方面说明了FFA4可能参与免疫抑制，但是其作用在需要免疫激活时相应减弱，加深了对FFA4调节免疫的认识。5）FFA4表达于小鼠胰岛的胰多肽（PP）细胞，并且在激活后可以刺激PP分泌，这种作用在高脂饮食性肥胖小鼠的胰岛由于FFA4表达降低而明显减弱。这扩展了我们FFA4调控激素分泌的认识。本项目标注资助发表SCI收录论文3篇、核心期刊收录论文6篇、其它论文2篇。本项目资助获得发明专利2项、实用新型专利3项。