高级别浆液性卵巢癌铂类耐药相关基因模块及其驱动因子的鉴定

Platinum resistance of high grade serous ovarian cancer (HGSOC) confers a poor prognosis. Resistance to platinum based treatment is brought about through a bewildering array of mechanisms. The difference in chemotherapy response and overall survival between the four subtypes ("Differentiated", "Immunoreactive", "Mesenchymal" and "Proliferative") were statistical significant based on our former analysis. Our hypothesis is that the molecular features of molecular subtypes account for the distinct prognosis. In the study, we aimed to investigate whether gene modules are associated with overall survival in each subtype by make full use of high throughput genome-wide mRNA data from Gene Expression Omnibus and The Cancer Genome Atlas (sample size=2216), also elucidate the molecular drivers of gene modules by integrating multiple forms of data and validate our findings with clinical samples. Our study may facilitate the discovery of biomarkers for the prognosis of platinum treated HGSCO and may also be used as a basis for establishing personalized therapies.

高等级浆液性卵巢癌（high grade serous ovarian cancer，HGSOC）以铂类化疗为主，但疗效不佳、耐药机制不明确。申请者基于公共大样本基因表达谱数据构建了支持向量机模型将HGSOC分为免疫反应型、分化型、增殖型和间质型，发现属于不同HGSOC分子亚型的患者化疗敏感性、总体生存差异显著。研究假设在不同HGSOC亚型中存在不同分子机制导致铂类耐药。项目采用生物数据挖掘手段，整合GEO和TCGA中临床大样本（n=2216）数据，在HGSCO分子亚型中探索影响患者铂类耐药的基因模块，综合TCGA中多组学数据鉴定影响其表达强度的遗传变异或表观调控因子，临床验证候选基因模块及关键基因与铂类化疗敏感性的关系。本项目旨在寻找HGSCO分子亚型的铂类耐药机制，为HGSCO精准治疗提供新的理论基础。

高等级浆液性卵巢癌（high grade serous ovarian cancer，HGSOC）以铂类化疗为主，但疗效不佳、耐药机制不明确。本项目采用生物信息大生物数据挖掘手段，充分整合GEO和TCGA中临床大样（n=2216）数据，在HGSOC不同的分子亚型（为免疫反应型、分化型、增殖型和间质型）中探索铂类耐药的机制，主要的研究发现如下：1）在HGSCO分子亚型中探索影响患者铂类耐药的基因模块，综合TCGA中多组学数据鉴定影响其表达强度的遗传变异或表观调控因子。2）最新研究显示肿瘤免疫微环境影响影响癌症患者的药物反应和生存预后，本研究探索了与HGSOC患者接受了铂类化疗以后的生存预后相关的肿瘤免疫浸润细胞类型，并在不同的分子亚型中分别研究。采用CIBERSORT算法计算出每个样本的肿瘤组织中浸润的22种免疫细胞类型的比例。关联研究显示巨噬细胞M0，M1构成比高患者接受铂类化疗后生存时间较长，而处于休眠的CD4记忆T细胞构成多且中性粒白细胞多则伴随较差的预后。在免疫亚型中，我们发现巨噬细胞M1，CD8+ T细胞构成比高的患者的预后好，而巨噬细胞M2浸润比例高的患者预后较差。而且在该亚型中PD1的高表达预后好，免疫型HGSOC可能适用于免疫疗法。该部分研究成果发表在《Ebiomedicine》杂志。本项目的实施将为为HGSCO个体化药物治疗提供新的理论基础。