基于产生式模型的疾病趋势量化分析

Chronic diseases become a hazard of health economy in an aging society. It is critical, for the management of chronic diseases, to establish accurate, timely method to quantify the trend of progression, especially the deterioration. However, due to the low follow up frequency, heteroscedasticity and the complex association among multimodal measurements, the basic hypothesis of conventional trend analysis methods was violated, leading to a large amount of misdiagnosis in clinical practice. This study will use glaucoma, a group of optic neural degenerative diseases, as an example and will be built on several international datasets with large sample. We will first investigate the method to quantify the variability of data with heteroscedasticity as well as a generative model solution for quantification of complex association among multimodal data. These will then be incorporated into a new progression analysis especially for short time series commonly used in clinics. The methods will be thoroughly validated from perspectives of statistics, clinical decision, treatment effect quantification and clinical trial design in order to ensure their validity in both statistics and clinics. A Progressor 2 software will be authored to incorporate these methods to support clinical decision making.

在我国慢性疾病已经成为老龄化社会健康经济的重大障碍。慢性疾病诊治的核心任务是及时、准确地发现疾病的发展趋势，特别是疾病的恶化。但是受制于临床数据以及现有分析方法的不足，疾病的趋势判定仍然存在大量误诊。临床数据的低频随访、异方差性以及空间、多模态数据的关联与传统趋势分析方法的基本假设不符，对分析方法提出了极大的挑战。本课题将以退行性视神经疾病为例，采用国际上多个大样本数据，通过细粒度异方差数据波动性的量化以及基于产生式模型的时空关联量化，研究异方差性多模态时空数据趋势分析方法。将从统计学、临床决策、疗效评估以及临床实验设计四个方面对所研究的方法进行充分的验证评估，保证方法所带来的提高同时具有统计与临床的显著性。同时，将所形成的方法实现成为Progressor 2软件，为疾病的临床决策提供支持。

本研究以医疗数据中的疾病恶化侦测为目标，研究产生式模型在趋势分析及其相关数据质量提升、筛查诊断、异常检测问题中的应用，从医疗数据的可产生性、高波动性医疗数据的降噪与补偿以及疾病恶化侦测三个方面展开研究。研究过程整合了青光眼治疗对比研究、医院临床诊所、重复测量、流行病队列、用眼行为以及胎儿先天性心脏病等7个国内外高质量数据集，包含万余人，覆盖2类疾病，7类数据，研究过程中使用4类数据。首先，通过视野数据与胎儿心脏超声影像数据验证了医疗数据的可产生性，一方面针对医疗数据下产生式模型更易坍塌、训练更不稳定等问题提出了基于多头注意力机制与改进损失函数的生成对抗模型，另一方面从测量波动性分布、视觉功能空间关系、视网膜解刨学特征、心动周期时序等角度，检验产生式模型所生成的数据符合基础医学特性，确实编码了关键医学特征，并且能够显著提升现有筛查诊断、异常检测、超声视频关键帧提取等方法。其次，针对心理物理测量以及视网膜结构测量两类数据，采用产生式模型研究其测量波动性量化与降噪补偿方法。针对心理物理中主观不确定性造成的测量，采用逆生成模型对测量数据进行优化，使其保证准确度的前提下，提高精确度（降低波动性），即时在传统恶化侦测方法中相同特异度下仍然具有更高敏感度；针对视网膜结构数据中的由眼球形状、年龄、性别等因素造成的系统性偏差，在不存在测量金标准的情况下，采用空间光学平滑强约束下的健康人群波动性最小化方法，推导了各因素不同组合下的偏差解析量化以及补偿估算，使补偿后的数据能够更准确地用于诊断与恶化侦测。最后，研究心理物理测试与视网膜结构相结合的疾病趋势分析方法，较传统方法进一步提升疾病恶化评估的敏感度，减少恶化侦测所需的时间；在此基础上改进了心理物理功能的测量方法中的通病问题，从测量根源上产生波动性更小、更可靠的数据，从根本上提升恶化侦测能力。本研究产生学术论文5篇，参加学术会议7次。