一个新的Chromo结构域蛋白维持涡虫干细胞特性的机制研究

Chromo结构域蛋白广泛参与染色质结构的调节，在转录水平上抑制分化和发育相关的靶基因，促进干细胞自我更新和全能性维持。目前其作用机制和下游靶基因尚未明确。涡虫（planarian）由于其非凡的再生能力成为一种新兴的用于干细胞研究的模式生物，但是相关的表观遗传学研究尚未起步。我们前期工作通过构建文库，进行表型驱动的RNAi筛选，首次从涡虫中发现一个具有chromo结构域的基因能够调节涡虫干细胞的"干性"，结构分析发现其与高等生物PcG一个关键组分高度同源。进一步将通过该基因Chromo1对染色质结构影响的研究，结合免疫沉淀和染色质免疫沉淀发现和鉴定其相互作用蛋白和下游靶基因，深入研究Chromo1在调节涡虫干细胞自我更新和分化过程中的功能和详细分子机制。本项目有助于建立一个新的干细胞和表观遗传学研究模型，有助于理解干细胞特性维持和再生过程中染色质结构调节的生物学意义。

成体干细胞具有自我更新和分化的能力，这赋予了组织再生出受损伤部分的潜能。表观调控通过快速而又可逆地调节基因表达，从而决定细胞的命运。我们通过RNAi筛选了205个表观遗传因子在涡虫组织再生过程中的功能，鉴定得到了12个在干细胞介导的再生过程中必不可少的基因。令人意外的是染色质调控因子HP1-1特异性的只表达在成体干细胞中，敲低HP1-1表达后阻碍了成体干细胞的自我更新并促进其分化。当组织损伤后，HP1-1激发了成体干细胞的大量增殖并起始芽基的形成。我们的研究发现了涡虫成体干细胞的表观调控网络，并揭示了HP1-1是干细胞功能调控的关键染色质因子。此外，我们还发现了涡虫中的两个Argonaute家族蛋白smed-Ago-1 (Ago1)和smed-Ago-2 (Ago2)。敲低Ago2的表达能够导致稳态维持及再生过程中成体干细胞增殖的缺陷，但是Ago1并不影响这个过程。这些结果向我们展示了表观机制及miRNA如何调控干细胞的功能来起始组织损伤后的再生过程。