抑制mTOR介导的有氧糖酵解（Warburg效应）治疗结节性硬化症

Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal dominant multiple organ benign tumor syndrome caused by inactive mutations of either TSC1 or TSC2 tumor suppressor gene and consequently constitutive mTOR activation. mTOR inhibitors has shrank tumors in half of treated patients. We have demonstrated that hyperactive mTOR medicated aerobic glycolysis (the Warburg effect) through induction of glycolytic enzymes contributes to tumor development. Dual suppression of mTOR and glycolysis synergistically blunted the proliferation of mTOR hyperactive cells in vitro and the development of subcutaneous human tumor xenograft in immunodeficient nude mice. To explore better treatment for TSC patients, we plan to test the efficacy of glycolytic inhibitors in the treatment of brain and kidney lesions in established Tsc1, Tsc2 deficient mice. We also would like to check the potential of glycolytic suppression in boosting the effectiveness, alleviating the side effect, and reducing drug resistance of mTOR inhibitors. Furthermore, the underlying molecular mechanism of synergistic suppression of TSC development with dual suppression of mTOR and Warburg effect will be dissected. The successful completion of this project may provide preclinical evidence and rationale for the conductance of clinical trials with glycolytic inhibitors for TSC and other hyperactive mTOR related diseases.

结节性硬化症（TSC）为常染色体显性遗传多器官良性肿瘤综合征，肿瘤抑制基因Tsc1或Tsc2突变导致其蛋白质复合体失去对雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的抑制是TSC的主要病因，但mTOR抑制剂仅对半数TSC病人疗效显著。我们团队发现mTOR的过度活化引起肿瘤等疾病的作用机制之一是激活糖酵解酶，从而使细胞发生有氧糖酵解（Warburg效应），联合阻断mTOR和糖酵解可协同抑制mTOR活化细胞的体外增殖和裸鼠皮下成瘤。我们将以Tsc1、Tsc2基因敲除小鼠为模拟人TSC颅内病变和肾脏肿瘤的动物模型，观察糖酵解抑制剂治疗小鼠TSC的效果，阻断糖酵解是否增加mTOR抑制剂的疗效、减少其副作用和降低肿瘤的抗药性，并用小鼠TSC细胞和肿瘤组织探讨联合抑制糖酵解和mTOR协同阻断细胞增生或诱导细胞死亡的分子机制。本研究的实施将为开展糖酵解抑制剂治疗TSC和其它mTOR亢进相关疾病的临床试验提供实验动物依据。

结节性硬化症(TSC)为常染色体显性遗传多器官良性肿瘤综合征，肿瘤抑制基因Tsc1或Tsc2突变导致其蛋白质复合体失去对雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制是TSC的主要病因，但mTOR抑制剂仅对半数TSC病人疗效显著。mTOR的过度活化引起肿瘤等疾病的作用机制之一是激活糖酵解酶，从而使细胞发生有氧糖酵解(Warburg 效应)，联合阻断mTOR和糖酵解可协同抑制mTOR活化细胞的体外增殖和裸鼠皮下成瘤。我们以Tsc1、Tsc2基因敲除小鼠为模拟人TSC颅内病变和肾脏肿瘤的动物模型，观察糖酵解抑制剂治疗小鼠TSC的效果。本研究的实施将为开展糖酵解抑制剂治疗TSC和其它mTOR亢进相关疾病的临床试验提供实验动物依据。. GP73做为肝细胞肝癌的血清标志物，其作用目前并不清楚。我们的研究表明，GP73可通过上调基质金属蛋白酶MMP-13而促进肝细胞肝癌细胞的浸润。GP73通过cAMP反应元件结合蛋白（CREB）介导的转录活化而上调MMP-13的表达。在肝细胞肝癌肿瘤组织中，GP73和MMP-13均高表达并两者表达水平正相关。体外实验中，过表达MMP-13可促进肝细胞肝癌细胞的转移。因此，GP73-CREB-MMP-13轴在肝细胞肝癌细胞侵袭中发挥重要作用，可为肝细胞肝癌靶向治疗提供依据。 . 前列腺癌是美国在男性第二大癌症，而其治疗发展缓慢。干扰素(IFNs)具有抗细胞增殖、免疫调节及促凋亡的作用。IFNs预先处理前列腺癌细胞PC-3后，双链RNA（dsRNAs）可有效地诱导PC-3细胞的凋亡。起这种作用的主要是IFNγ。聚肌苷酸：多胞嘧啶核苷酸（poly I:C）为一种合成的dsRNA分子。与IFNα和IFNβ相比，IFNγ联合poly I:C（poly I:C/IFNγ）更能有效地促进PC3细胞发生凋亡。RNase L和dsRNA依赖的蛋白激酶R(PKR)并不参与poly I:C/IFNγ诱导细胞凋亡过程中的作用,而促凋亡家族中成员Bak发挥重要作用。两者联合使用可为临床治疗前列腺癌提供一种新策略。