端基炔烃C-H键和冰片烯类化合物中C=C双键的不对称加成反应及其产物的抗癌活性研究

高光学纯的手性炔基化合物有着重要的研究价值和广泛的应用前景，而通过端基炔烃C-H键对潜手性化合物中不饱和键的不对称催化加成正是制备此类化合物的最有效方法之一。目前，经过众多科研小组的不懈努力，端基炔烃与醛、酮、亚胺的不对称加成反应以及与共轭烯酮类化合物的不对称1,4-加成反应都已取得了巨大的进展。然而，端基炔烃和含C=C双键的烯烃化合物的不对称加成反应则还处于初始阶段，大量问题需要研究解决。我们拟引入在此类反应中尚未报道过的手性Ir、Cu催化剂，首次实现端基炔烃C-H键和冰片烯类化合物中C=C双键的不对称催化加成反应。我们将对反应的条件进行优化，实现对反应的最佳手性控制，同时还将对反应的机理进行深入研究。此外，我们将对反应产物的抗癌等生物活性及其作用机制进行研究，力争开发出一些有应用前景的手性药物分子。

在项目基金的支持下，我们对端基炔烃C-H键和冰片烯类化合物中C=C双键的不对称加成反应及其产物的抗癌活性开展了系统的研究工作，并取得了很好的成果。.经过设计与筛选，我们发现了两种能够高效催化端基炔烃与冰片烯类化合物进行不对称加成反应的催化体系，一种是[Ir(COD)Cl]2与手性双膦配体(R)-SYNPHOS的络合物，另一种是[Rh(COD)Cl]2与Josiphos类配体(R,S)-Cy2PF-PPh2的络合物，这两种催化体系均能够高效的催化端基炔烃C-H键与冰片烯类化合物中C=C双键不对称加成反应。在研究铱催化端基炔烃C-H键与冰片烯类化合物中C=C双键不对称加成反应时，通过对反应条件的系统优化，一系列冰片烯底物被高效的转化为相应的加成产物，同时获得优秀的对映选择性，产物的ee值最高可以达到97%(Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 7821 –7824)。.在研究铑催化冰片烯类化合物与端基炔烃的不对称加成反应时，我们发现Josiphos类配体(R,S)-Cy2PF-PPh2和较便宜的RhCl3˙3H2O作为催化剂，能高效的催化该反应的发生，在对反应条件进行优化后发现，该体系不仅能够顺利地催化冰片烯类底物不对称氢化炔基化反应，并且能够实现高水平的手性控制，产物的ee值都在95%以上，最高可以达到>99.9%( Org. Lett., 2013, 15, 5956-5959)。.并且我们对产物的生物活性进行了测试，发现其中3个化合物的活性很高，已申请美国专利并已授权。.在推进不对称加成反应研究的过程中，我们还发现了手性钯催化的端基炔烃对氧/氮杂苯并冰片烯类化合物的不对称开环反应，在氮杂苯并冰片烯和氧杂苯并冰片烯的开环反应中，最高分别能达到>99.9%和99%的ee值，这是目前世界上端基炔烃对氧/氮杂苯并冰片烯不对称开环反应取得的最好结果。该发现也受到国家自然科学基金委2013年立项支持，部分结果已经发表（Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2827 – 2832，Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2960 – 2964）。.基于该基金的资助，我们已发表SCI论文15篇，2项美国发明专利已授权。总体来说我们已较好的完成了该项目的研究目标。