血管紧张素转化酶基因与生命早期生长发育及胰岛素敏感性的关系

Evidence from animal models and humans implicates the intrauterine period as critical in influencing disease risk for a range of disorders that develop later in life. This 'fetal programming' appears to be largely independent of genomic DNA sequence and is likely to be mediated by epigenetic. Renin-angiotensin systems (RAS) play an important role in circulatory homeostasis.The insertion/deletion (I/D) polymorphism of the ACE gene is characterized by the presence (I) or absence (D) of a 287-bp alu repeat sequence within intron 16 of the ACE gene. An association between the I/D polymorphism of the ACE gene and plasma insulin had been reported in adults. And the view that the RAS is contained in the placenta and that the RAS is a factor in fetal growth as shown by the identification of receptors in trophoblast layers has gained significance.In humans only a few studies of differential DNA methylation patterns have been carried out so far, but the data seem to support those from animal studies. Therefore, the aims of this study are to (a) measure infant blood pressure, fasting insulin (FI) and fasting glucose levels from birth to 3 years old, (b) determine the relation between ACE gene polymorphism and infant birth weight and shape, (c) investigate the associations between ACE gene polymorphism, DNA methylation, blood pressure and insulin sensitivity during early life.

根据"胎儿规划"成人疾病风险的理论，心血管疾病和胰岛素抵抗以及代谢综合征是在基因背景下，由生命早期生长发育及环境因素共同规划形成的。人类基因组的建立受胎儿期宫内环境影响，其中血管紧张素转化酶（ACE）是肾素－血管紧张素系统的关键酶，存在插入（I）/缺失（D）多态性的ACE 基因调控酶活性。本研究运用细胞培养、DNA甲基化检测和mRNA 定量分析等方法，从孕12周开始监测胎儿宫内生长发育和胎盘－脐带血流，出生时留取胎盘和脐带，测定胎盘和脐带血管细胞的ACE 酶活性，并进行ACE 酶蛋白和DNA甲基化检测、mRNA 定量分析，研究基因背景下生命早期生长发育与血压、胰岛素敏感性的关系。本研究的目的在于阐明在ACE基因多态性的背景下，胎儿宫内环境对ACE基因的甲基化修饰，规划婴幼儿期的生长发育速度、胰岛素敏感性和血压，影响远期心血管疾病和代谢综合征的发病风险。

根据"胎儿规划"成人疾病风险的理论，心血管疾病和胰岛素抵抗以及代谢综合征是在基因背景下，由生命早期生长发育及环境因素共同规划形成的。人类基因组的建立受胎儿期宫内环境影响，其中血管紧张素转化酶（ACE）是肾素－血管紧张素系统的关键酶，存在插入（I）/缺失（D）多态性的ACE 基因调控酶活性。本研究针对ACE基因多态性背景，分析其与婴幼儿期的生长发育速度、胰岛素敏感性和血压，影响远期心血管疾病和代谢综合征的发病风险。分四部分进行。首先针对正常足月新生儿生后三天的空腹血糖和胰岛素水平与ACE基因I/D多态性关系的研究，证实用HOMA指数来评价胰岛素敏感性，DD基因型的HOMA指数相对高，提示DD基因型比II和ID基因型的胰岛素敏感性相对差，可以解释成人胰岛素抵抗、代谢综合征与DD基因型相关的原因。其次，在无出生窒息的新生儿中，分析ACE基因I/D多态性对生后24小时内血清肌酐的影响，在<34 周的新生儿中，DD基因型和其他基因型无显著差异；在≥34周的新生儿中，DD基因型与II基因型差异显著，提示DD基因型对早期肾功能可能有负面影响。再次，针对ACE基因作为心血管疾病的候选基因研究中，研究中ACE基因型不同LVMI有显著差异，表现为DD基因型携带者的LVMI显著低于ID＋II基因型携带者，这一结果提示D等位基因与左心室肌肉生长发育有相关性。最后针对极低出生体重儿支气管肺发育不良，分析ACE基因及其产物与极低出生体重儿支气管肺发育不良相关关系，并对支气管肺发育不良出院前进行呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）和 NO产量（V’NO，nl/min）测定，评价生后早期肺功能。综上所述，低出生体重儿在不同的基因背景下，婴儿期不同的追赶生长速度，至婴儿期末体重、身长和体格指数BMI均低于对照组正常体重儿，在婴儿期末出现胰岛素敏感性的差异；对于生长曲线不同区间的婴儿，采用不同的营养策略，做到整体规划，个体指导，将此理论用于临床指导家长给予新生儿合理营养，达到最佳的个体发展，避免胰岛素敏感性降低，避免成年期健康问题。