海洋放线菌Streptomyces sp.CHQ-64次级代谢产物的结构及活性多样性研究

放线菌是产生天然生物活性物质的主要微生物资源，但越来越多地 "重复发现"和活性产物获得率低已成为制约发展的一个瓶颈。为了更加快速有效的发现有价值的菌株进行深入研究，我们以基因-活性-化学筛选相结合的集成筛选模式对微生物资源库中的放线菌进行筛选，得到一株具有多种次级代谢产物合成基因的活性海洋放线菌Streptomyces sp. CHQ-64。初步研究表明该菌株次级代谢产物具有高度的结构多样性，能够产生多种新结构化合物。在此基础上，本项目运用活性追踪和化学追踪相结合的方法，深入研究多种培养条件下该菌株代谢产物的结构，并对单体化合物针对多靶点、多模型进行活性多样性研究，以期得到结构新颖和具有潜在药用价值的化合物。

放线菌是新型药物先导化合物发现的重要资源，针对传统研究模式重复发现和活性产物获得率低的问题，本项目结合基因、活性和化学筛选发现目标菌株，在此基础上对一株可能具有多种生合成基因簇、代谢产物丰富并且表现出抗肿瘤活性的海洋来源放线菌Streptomyces sp. CHQ-64进行研究，以期得到结构新颖和具有潜在药用价值的化合物。本项目在OSMAC策略指导下，从不同培养条件的发酵产物中发现46个化合物，新结构化合物17个：其中采用活性追踪和化学追踪发现了8个罕见的氨基酸和异戊二烯途径杂合HI类生物碱，其中7个为新结构、3个属于全新五环骨架、1个具有较好的抗肿瘤活性（IC50：1.01-2.81 μM），并初步证实TOPO I 是其抗肿瘤作用的一个潜在靶点；同时结合基因筛选结果，对菌株基因组进行分析发现了含有能够产生多烯多醇结聚酮构的生合成基因簇，针对多烯多醇聚酮类化合物的结构特点，对代谢产物非细胞毒组分的NMR 氢谱进行分析，从其中一个具有该类结构特征的组分中获得了6个新型多烯多醇大环内酯抗生素，抗菌活性筛选发现其中1个化合物具有较强的抗真菌活性，MIC是25-50 μM，与阳性药制霉菌素相当。该研究为提高新结构活性化合物的发现效率做出了有益的探索，为海洋资源药用新资源的开发利用和创新药物的研究与开发奠定了基础。