朗格汉斯细胞在脂质紊乱加重银屑病中的作用机制研究

Psoriasis is a stubborn and recurrent chronic inflammatory skin disorder, which seriously endanger the physical and mental health of human beings, but the pathogenesis of psoriasis remains elusive. Unlike other dermatological diseases, psoriasis is associated with multiple metabolic diseases, including lipid disturbance. Previous data indicated that lipid disturbance could exacerbate the disease severity of psoriasis, therefore forming a vicious circle. Based on the advance in relevant areas, we hypothesized that “lipid disturbance-epidermal Langerhans cell-NFκB signaling-T lymphocyte-psoriasis”. Our study here would apply hyperlipidemia mouse model and imiquimod-induced psoriasis mouse model, combined with clinical research, to explore the potential mechanisms of intracellular and extracellular lipid disturbance aggravating psoriasis through modulating the immune properties of epidermal Langerhans cells, which might provide theoretical basis for designing novel solutions to psoriasis.

银屑病作为一种病情顽固且易反复发作的慢性炎症性皮肤疾病，严重影响人类的身心健康，但其具体发病机制尚不清楚。不同于其它皮肤疾病，银屑病患者可发生多种代谢性合并症，包括脂质紊乱。研究显示，脂质紊乱可反过来加重银屑病病情，形成恶性循环。基于相应领域进展，我们提出“脂质紊乱—表皮朗格汉斯细胞—NFκB信号通路—T淋巴细胞—银屑病的发生、发展”假说。本项目拟采用高脂血症及咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型，结合临床研究，探讨细胞内、外脂质紊乱通过表皮LC加重银屑病病情的潜在机制，为银屑病的治疗寻找有效的新途径提供理论基础。

银屑病作为一种伴有脂质代谢紊乱的慢性炎症性皮肤疾病，树突状细胞（DC）在其发病机制中起主导作用。近期研究显示，细胞脂质含量显著影响DC的免疫调节功能。作为表皮中唯一的DC亚群，朗格汉斯细胞（LC）介导皮肤免疫监视及耐受作用。既往研究显示，表皮LC参与银屑病的发病过程，但其具体作用及机制尚不明确。采用咪喹莫特诱导银屑病样皮肤炎症小鼠模型，我们发现皮损部位表皮LC异常成熟活化、摄取抗原能力增强并可分泌更多的白细胞介素-23（IL-23），提示其在银屑病的发病机制中发挥重要作用。更值得注意的是，疾病组小鼠表皮LC的中性脂质含量显著高于对照组。进一步研究发现，该现象并非由于皮损部位表皮LC吞噬外界脂质能力增强所致，而可能源于其细胞自噬作用受损而致胞内脂质蓄积。为探索表皮LC脂质含量与其免疫功能之间的关联，我们采用乙酰辅酶A羧化酶α拮抗剂5-十四烷基-2-呋喃甲酸（TOFA）抑制表皮LC中脂肪酸合成，发现经TOFA处理后表皮LC中性脂质含量下调，并伴随着其自发成熟、摄取抗原以及产生IL-23的能力显著下降。并且，皮下注射TOFA可减轻咪喹莫特诱发的银屑病样皮肤炎症；与此同时，疾病组小鼠表皮LC的高脂水平也因使用TOFA而有所降低。液相色谱-质谱分析显示，疾病组小鼠表皮LC中甘油三酯、甘油二酯、磷脂酰乙醇和磷脂酰胆碱等脂质代谢产物的含量较对照组显著增高。微量RNA测序分析揭示了与细胞自噬、脂质代谢以及免疫功能相关的多种基因在疾病组小鼠表皮LC中异常表达。银屑病患者表皮单细胞RNA测序显示其LC呈免疫活化状态，证实其发挥促炎作用。然而，高脂血症并不影响表皮LC的稳态维持及免疫功能。综上所述，本项研究首次从细胞代谢免疫角度揭示了表皮LC参与银屑病发病的潜在机制，创新性地发现脂质含量可决定其摄取抗原、成熟活化以及分泌IL-23的免疫功能，探索表皮LC自噬受损-脂质含量升高-促炎免疫活化的分子关联机制，为脂质代谢紊乱加重银屑病炎症增添全新的研究证据，同时为研发银屑病新型治疗提供潜在靶点。