噪声性听力损失对认知功能的损伤效应及其海马相关机制研究

Epidemiological evidences suggest that hearing loss (HL) is likely to be a promoting factor in the development of cognitive impairment (CI). The exploring of the relationship between HL and CI and the underlying mechanisms must be done in animal models. Noise-induced hearing loss (NIHL) is the most common type of acquired HL. Hippocampus is a crucial brain region for learning and memory in mammals. In the previous work of our team, we have found that cognitive function in mice tested 3 months after NIHL was poorer than the age-matched control, preliminarily demonstrated impairment of NIHL on cognitive function and the connection of this impairment with hippocampus. In the proposed project, we will continue to use the animal model in which NIHL is established at 2 months of age. We will quantify the degree of hearing loss in terms of threshold shift and superthreshold deficits in signal processing by using multiple electrophysiological evaluations. We will make the end-point observation at 3, 5 and 14 months of age. We will (1) identify changes in cognitive function by behavioral tests; (2) verify the changes in hippocampus plasticity and connectivity using immiunohistology, molecular biology and rs-fMRI methods. We will analyze the causative effect of NIHL to cognitive function and the role of hippocampus by longitude comparison and transverse comparison across groups to identify the effect of age and NIHL and their interaction. The goal of the project is to provide reliable experimental evidence for multi-discipline diagnosis and prevention of CI.

人群调研提示听力损失（HL）可能是认知障碍（CI）的一种促发因素，HL与CI的关联及机制亟需动物实验予以证实和揭示。噪声性听力损失（NIHL）是获得性HL的最常见类型；海马是哺乳动物完成认知功能的关键脑区。本课题组前期工作已发现，发生NIHL三个月后，小鼠的认知功能及海马神经元新生都显著低于同龄对照，初步证实了HL的认知损伤效应、及海马与此效应的关联。本项目将继续利用2月龄造模的NIHL小鼠，通过听觉电生理检测、从听觉阈值及阈上声信号处理能力两方面量化其HL；分别以3、5及14月龄为观察终点，通过行为学实验评价认知功能，通过免疫组化、分子生物及静息态功能磁共振等手段检测海马神经可塑性、CREB-BDNF信号系统及脑功能连接模式；通过对同龄数据的横向分析以及对各指标数据增龄性变化趋势的相关性分析，剖析NIHL对认知功能的损伤效应及海马相关机制；为推进相关疾病的多学科交叉诊疗提供可信实验依据。

项目背景：流行病学资料提示听力损失（HL）可能是痴呆的风险因素。HL与痴呆之间的关联实质及关联机制亟需动物实验予以证实和揭示。.主要研究内容和结果：本项目按照原计划，建立了噪声性听力损失（NIHL）动物模型，并通过Morris水迷宫等行为学实验跟踪检测了动物的海马相关学习记忆行为，通过对即刻早基因的免疫荧光标记分析了海马对认知训练的神经响应，明确了获得性HL的认知损伤效应；进而我们以海马神经可塑性为切入点，通过蛋白免疫印迹、免疫荧光标记、高尔基染色、和功能磁共振等手段对HL认知损伤效应进行了机制研究。结果显示：HL动物海马神经新生减少、海马成熟神经元退行性改变加速、以海马为中心的高阶认知网络功能连接减弱；与CREB-BDNF信号系统密切关联的多种即刻早基因对认知活动响应性的减弱可能是HL动物海马神经可塑性异常、海马相关认知功能减退的重要环节。.科学意义：在本项目进行过程中，The Lancet Commissions 等杂志连续发表多篇论文、根据流行病学数据提出“获得性外周听力损失可能是痴呆的最大可干预风险因素”。我们在这些观点发表之前、率先通过慢性动物实验研究并证实了获得性外周性听力损失与认知损伤之间的因果关联，并发现了海马神经结构与功能可塑性在此关联中的重要作用。本研究对强化全民听觉健康意识、优化听力损失和痴呆等慢性病健康管理策略、推进多学科交叉诊疗具有重要指导意义。.超计划研究结果及意义：本项目还超计划探索并发现了听力损失对中枢广泛脑区小胶质细胞功能表型的影响，为更进一步探索听力损失与认知损伤之间的关联机制开启了新的视野，并为听力损失患者的未来临床干预提供了潜在靶点。在研究NIHL动物认知损伤效应及机制的同时，我们还超计划对非致聋性噪声暴露的听觉系统外损伤效应展开了系统研究，我们发现了中低强度噪声暴露对胰岛素敏感性具有一过性损伤效应、并可促进实验条件下2型糖尿病进程。本发现拓展了对噪声危害性的认识，为糖尿病等慢性疾病预防策略的制定提供了重要的实验室依据。