基于OATs、DHP-I和尿毒症毒素的PBPK-PD机制模型预测碳青霉烯类药物在慢性肾脏病状态下药动学研究

Chronic kidney disease (CKD) alters the pharmacokinetic of carbapenem antibacterial agents in vivo. However, the mechanism is unclear and the basis for clinical dosing adjustment is lacking. Literatures and our work suggest that accumulated uremic toxins in CKD patients could inhibit the activities of OATs and metabolic enzyme. In addition, other than the renal glomerular filtration and dehydropeptidase I (DHP-I) metabolism, kidney organic anion transporters (OATs) mediated renal tubular secretion is an important factor affecting the elimination of carbapenem. Therefore, we assume that combining the in vitro drug OATs/DHP-I kinetics parameters with concentration of uremic toxins in vivo can accurately predict drug clearance, exposure levels of plasma and organisms. In this study, meropenem and biapenem will be used as modeling drugs. Uptake assay in OAT1 and OAT3 stably transfected HEK293 cells, DHP-I metabolism assay, and PK study in CKD rats will be used to elucidate the effect and mechanism of CKD on drug elimination in different periods of CKD. In addition, relevant kinetic parameters will be obtained. Through PK study in CKD patients, PBPK-PD modeling and Monte Carlo simulation, the PK process and the clinical efficacy of meropenem and biapenem in CKD patients will be predicted, which will provide a novel approach for dosing regimens.

慢性肾脏病（CKD）改变碳青霉烯类抗菌药物体内药动学行为，但机制不清也缺少临床剂量调整依据。我们研究和文献报道发现，CKD时体内蓄积尿毒症毒素抑制转运体和代谢酶活性，除了肾小球滤过及肾脱氢肽酶（DHP-I）代谢，肾脏有机阴离子转运体（OATs）介导的肾小管分泌也是影响该类药物体内清除重要因素。我们提出，结合药物体外OATs/DHP-I动力学参数和体内尿毒症毒素浓度，可以较准确地预测药物体内清除率、血浆和组织暴露水平。本项目以美罗培南和比阿培南为模型药，采用hOAT1、hOAT3-HEK293转染细胞摄取、DHP-I体外代谢、CKD大鼠体内PK实验，研究不同期CKD对药物清除的影响及机制，获得相关动力学参数；结合CKD患者PK研究，利用PBPK-PD模型和蒙特卡罗模拟，预测美罗培南和比阿培南不同给药方案在不同期CKD患者PK行为及可能达到的临床疗效，为碳青霉烯类药物给药方案调整提供新思路。

感染性疾病仍是引起人类死亡的一大类疾病。美罗培南和比阿培南是目前治疗多重耐药肠杆菌科细菌引起感染性疾病的一线药物。慢性肾脏病（CKD）会改变碳青霉烯类抗菌药物体内药动学过程，仅根据 Cockcroft-Gault 或 MDRD公式计算的血肌酐清除率（CLcr）调整碳青霉烯类药物临床给药方案，容易导致药物不良反应增加或治疗失败，而目前缺少这类药物在CKD患者中剂量调整的有效方法。找到 CKD 引起该类药物体内清除改变的原因，探寻剂量调整的新手段，有望为临床抗感染治疗提供新策略。.我们和既往研究发现，肾小球滤过、肾脱氢肽酶（DHP-I）代谢和转运体介导的肾小管分泌是碳青霉烯类药物体内清除途径，而CKD时体内蓄积的尿毒症毒素能抑制转运体和代谢酶活性，从而影响碳青霉烯类药物体内药动学过程。我们提出，结合药物体外OATs/DHP-I动力学参数和体内尿毒症毒素浓度，可以较准确地预测药物体内清除率、血浆和组织暴露水平。本项目采用HEK293转染细胞，人肝微粒体、人肾S9体外代谢模型和慢性肾功能不全大鼠体内PK实验，阐明美罗培南和比阿培南肾排泄机制，研究CKD对比阿培南体内清除过程的影响，同时考察潜在的OAT3介导的药物相互作用，再结合CKD患者PK研究，建立并验证美罗培南PBPK模型，预测美罗培南不同给药方案在CKD患者体内药动学参数。结果发现，尽管OAT3参与了比阿培南的肾小管分泌，但DHP-I及肾脏中其他环氧化物水解酶的代谢和肾小球滤过是比阿培南体内消除主要途径；DHP-I代谢、OAT1/3介导的肾小管分泌及肾小球滤过是美罗培南体内主要消除途径；慢性肾功能不全大鼠肾脏Oat3 mRNA表达量的下降以及体内蓄积的尿毒症毒素马尿酸（HA）、吲哚-3-乙酸（IAA）和硫酸吲哚酚（IS）对比阿培南的体内暴露量没有显著影响；比阿培南、美罗培南与临床常用的OAT3底物或抑制剂抗菌/抗病毒药物联合使用时，发生药代动力学相互作用的风险低；基于OAT3和DHP-I建立的美罗培南PBPK模型，有较好的预测性能，能较准确地预测美罗培南在肾功能正常和CKD患者体内药动学过程，可为CKD患者给药剂量调整提供新依据。