黑皮质素-4受体对脂肪代谢调节在衰老中作用机制的研究

Obesity, a dysfunction of adipose tissue, is associated with decreased odds of healthy aging; it increases the risk of major chronic diseases like cardiovascular disease and metabolic disorders as well as age-related diseases like dementia and cancer. The alpha-melanocyte stimulating hormone (a-MSH) / melanocortin 4 receptors (MC4Rs) pathway within the central nervous system has been found to be one of the most potent anti-obesity systems. However, the underlying neural pathway remains unknown. If we can identify the key neurons expressing MC4Rs in the brain that regulate adipose tissue, we may have a promising way to improve the odds of healthy aging. Specifically, we will use conditional, neuron-specific genetic engineering techniques to answer the following two questions: Does MC4Rs expression on preganglionic sympathetic and parasympathetic neurons increase the activity of adipose tissue (white, brown and ‘beige’) resulting in increased energy expenditure? Do MC4Rs participate in changes in adipose tissue function and distribution in the aging process?

肥胖的起因是脂肪组织的功能障碍，可以显著降低健康老龄化几率降低。例如肥胖可以显著增加主要慢性疾病如心血管疾病和代谢紊乱以及年龄相关疾病如痴呆和癌症的风险。已经发现中枢神经系统α黑素细胞刺激素（α-MSH）/黑皮质素4受体（MC4Rs）通路是抵抗肥胖最有效的系统之一。然而，潜在的神经通路仍然未知。如果我们能够明确在表达黑皮质素4受体的神经元中，哪种是调控脂肪组织的关键神经元，可以为肥胖的治疗提供方法；同时，也可以为延缓衰老和预防老年性疾病的发生发展提供理论依据。具体来说，我们将使用条件神经元特异性遗传工程技术来回答以下两个问题：在节前交感和副交感神经元中，MC4Rs的表达能否增强脂肪组织（白色，棕色和“米色”）的活性并导致能量消耗的增加？MC4Rs是否参与了衰老进程中脂肪组织功能和分布等的变化？

中枢黑皮质素4受体(MC4Rs)通路是抵抗肥胖最有效的系统之一。MC4Rs能够感知和整合外界刺激信号，调节食欲、自主神经和神经内分泌系统的活性从而控制能量代谢。本研究主要为了明确以下两个问题:1.胆碱能神经元MC4R是否影响高脂摄食引起的肥胖、糖代谢紊乱？是否会影响棕色脂肪组织产热、调控米色脂肪组织棕色化？2.衰老进程对上述的代谢调节机制是否产生影响？. 研究结果发现：1.胆碱能节前神经元中的MC4R参与维持代谢稳态，具体而言，交感神经中的MC4R会影响能量平衡和葡萄糖稳态，而副交感神经的MC4R仅作用于后者。2.交感神经的MC4R是高脂/高糖饮食和寒冷暴露诱导的BAT产热和iWAT“褐变”中所必需的。3.胆碱能（交感和副交感）神经元特异性重新表达MC4R后会改善MC4R全身敲除小鼠的肥胖及胰岛素敏感性，但这种有益作用在老年组消失。4.干扰素调节因子4 (IRF4)作为棕色脂肪线粒体生物合成和产热的关键因子，间接影响骨骼肌代谢及运动能力。研究据此提出未来新的研究方向：即脂肪组织中的IRF4可能是中枢MC4Rs通路对外周脂肪组织调控机制的中间环节之一。5.撰写综述总结小鼠不同疾病和器官功能的影响，包括肥胖和衰老等。突出强调运动对延缓衰老、改善肌肉代谢和运动功能有积极的影响。6. 撰写综述回顾一系列MC4R近期重要的基础研究成果和药物研发进展，探索了外周组织中MC4R的生理生物功能，重点探讨MC4R在外周器官与中枢神经交互机制中的作用。. 总之，本研究深入探讨交感、副交感节前神经元MC4R控制体重和调节血糖的双重作用及其对外周脂肪组织的调控作用，及衰老对上述调节的影响。我们创新性地提出脂肪组织IRF4是其潜在的外周作用靶点这一科学假设。课题对丰富胆碱能神经元MC4R的代谢调控进行了有益尝试，着眼于老年肥胖未来防治策略，提出寻找安全MC4R激动剂结合运动干预等健康有益的联合方案。