HSPG受体途径影响脂质化载脂蛋白E亚型调控β-淀粉样蛋白代谢作用的相关机制研究

Amyloid-β deposition is the most significant pathological factor of Alzheimer’s disease(AD), regulated by apolipoprotein E (ApoE) which is involved in the pathogenesis of AD through modulating the production and clearance of Aβ. Lipidation, isoform-dependence and receptor pathways are important factors that influence the effect of ApoE, however the detailed mechanisms remain elusive. Recent studies and our previous work indicate that: ① Aβ is an extremely poor binding partner of lipidated ApoE isoforms in physiological conditions; ② lipidated ApoE binds to heparin with high affinity; ③ lipidated ApoE decreases the uptake of Aβ in mouse neurons. In this proposal, regarding to our previous studies and current understanding to the pathogenesis of AD, we innovatively use purified lipidated ApoE as the target to study how the HSPG receptor pathway influences the effect of ApoE on the metabolism of Aβ. We aim to comprehensively address these vital questions: ① whether the cellular uptake of lipidated ApoE and its ability to modulate the metabolism and toxicity of Aβ are isoform-dependent; ② how the HSPG pathway influences the cellular uptake of lipidated ApoE and Aβ; ③ whether the HSPG receptor pathway influences the effect of ApoE to the metabolism of Aβ and the possible mechanisms. Thereby solving these problems, our study will provide important theoretical foundations and new strategies to AD therapy.

β-淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔茨海默病（AD）最为重要的致病物质，载脂蛋白E（ApoE）通过调节Aβ代谢参与AD的发病机制，其中脂质化、亚型依赖性，和受体途径是其发挥调节功能的重要因素，原因不明。最新研究和我们前期工作表明：①在生理条件下只有极少量的脂质化ApoE与Aβ结合；②脂质化ApoE与肝素具有高亲和力；③脂质化ApoE可降低小鼠神经元摄取Aβ，并拮抗Aβ多聚物的毒性。结合前期工作和现有对AD发病机制的认识，本项目以纯化的脂质化ApoE为研究对象，从全新的角度探讨其在硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）受体途径上如何调控Aβ代谢及相关机制。通过本项目，我们将解决：①脂质化ApoE的细胞摄取和其调节Aβ代谢及毒性的亚型依赖性；②HSPG受体途径对细胞摄取脂质化ApoE和Aβ的影响；③HSPG受体途径对脂质化ApoE调节Aβ代谢的影响。这些问题的解决将为AD临床治疗提供重要的理论基础和新策略。

流行病学研究显示阿尔茨海默病(AD)是一种严重危害老年人健康的神经退行性疾病，β-淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)最为重要的致病物质，其在脑内的异常聚集是导致AD发病的始动因素。近年来有研究报道：载脂蛋白E(ApoE)通过调节Aβ代谢参与AD的发病机制。基于我们前期的研究基础，证明生理条件下脂质化apoE通过细胞表面HSPG信号通路调控Aβ的代谢及毒性，从而影响Aβ的异常聚集，同时此调控通路具有亚型依赖性。因此，我们进一步明确了apoE参与AD疾病发生发展的分子机制。.我们获得了如下研究结果：.脂质化apoE在生理状态下对肝素具有很高的结合能力，且结合能力存在浓度依赖性。同时我们发现apoE3携带的胆固醇较高，具有显著统计学差异，明确了脂质化apoE具有亚型依赖性。.研究发现ApoE通过细胞表面HSPG受体抑制细胞摄取Aβ，且此抑制作用具有典型的浓度依赖性。HSPG受体途径同时介导神经细胞摄取Aβ，且apoE依赖此信号通路调控Aβ代谢及毒性。.我们在星型胶质细胞的研究中发现，特异性表达ApoE4在Aβ的早期异常聚集中起到了重要作用，apoE4显著增加Aβ关联的神经元功能障碍。.通过上述实验，阐明apoE调控Aβ代谢的分子机制及HSPG信号通路参与AD病理发生的作用机制。基于研究数据，我们阐明了APOE ε4作为迟发型AD最为重要风险因子的分子机制，为AD临床治疗提供了重要的理论基础和新策略。