ASIC1a对肝纤维化模型HSC活化和增殖的作用及机制

酸敏感离子通道（ASICs）是一类由胞外酸化所激活的阳离子通道，在脑缺血、关节炎等伴有组织酸化的疾病中发挥重要作用。肝纤维化多由肝脏炎症所致，常伴有组织酸化，肝纤维化中有无ASICs表达并参与其病理过程？我们前期研究发现肝纤维化HSC存在ASIC1a的高表达，进一步研究发现，随着胞外pH值降低ASIC1a表达增加，同时HSC胞内Ca2+升高，HSC增殖加快，鉴于ASICs的功能及肝纤维化发生机制，推测ASIC1a可能与HSC活化增殖相关。为此，我们拟开展1）运用全细胞膜片钳记录HSC中ASIC1a电生理学特性。2）建立体外ASIC1a药物阻断、过表达和表达沉默模型，探讨其对HSC活化增殖的影响及机制。3）建立动物模型，药物阻断ASIC1a后观察其对肝纤维化的作用。本研究在阐明HSC中ASIC1a的电生理特性基础上，探讨其对HSC活化增殖、肝纤维化的作用及机制，为肝纤维化防治提供新思路。

酸敏感离子通道是一类由胞外酸激活的阳离子通道，开放的通道对Na+、Ca2+有通透性，进而引起细胞一系列生理病理变化。近年来发现，ASICs在炎症、缺血性损伤等伴有局部组织环境酸化的病理过程中发挥重要作用。目前研究认为，肝纤维化是由肝脏炎症刺激导致的慢性肝病病理过程。炎症刺激时，肝脏产生氧化应激和脂质过氧化损伤，酸性代谢产物增加，肝星状细胞活化增殖，转化为肌样成纤维细胞，表达α-SMA，合成和分泌细胞外基质增加，导致ECM的合成与降解失衡，致使过多的ECM在肝组织沉积形成纤维化。前期研究发现，肝星状细胞存在ASIC1a的表达，鉴于ASIC1a的功能及肝纤维化的病理机制，推测ASIC1a可能与肝纤维化发生密切相关。为此，我们做出以下研究：1）建立体外酸诱导HSC活化模型，探讨ASIC1a表达、胞内Ca2+的变化，探讨ASCI1a的功能。2）建立酸诱导、PDGF诱导HSC活化和ASIC1a表达沉默模型，探讨不同干预下ASIC1a对HSC功能的影响及机制。3）建立动物模型，药物阻断ASIC1a后观察其对肝纤维化的作用。结果发现，ASIC1a通过影响HSC中Ca2+参与HSCs功能和胶原代谢过程；MAPK信号通路参与ASIC1a调节HSC胶原代谢的过程；阻断ASIC1a对肝纤维化大鼠具有保护作用。本课题发表SCI论文及核心期刊论文5篇。