低氧诱导的LOX蛋白高表达在脂肪组织纤维化中的作用及机制研究

英文摘要（4000字以内）.Adipose tissue fibrosis, i.e. excessive accumulation of extracellular matrix (ECM), is an important hallmark of tissue remodeling in obesity. Our previous studies found: 1) both of biopsy and non-invasively measured tissue stiffness of subcutaneous adipose in severe and morbidly obese patients showed significantly increased adipose tissue fibrosis, associated with increased expression of ECM related genes and worse metabolic parameters (JCEM, 2016, first author); 2) in vitro study and biopsy analysis also showed that hypoxia in obese tissue induced expression level of lysyl oxidase (LOX) and ECM related genes in adipocytes; 3) the increased expression of LOX was associated with BMI, fat mass and other metabolic parameters in obese subjects. Accordingly, we propose that LOX-over expression mediated adipose tissue fibrosis has a crucial impact in obesity and related metabolic diseases. The objective of this study is to further investigate the role of adipose tissue fibrosis in metabolic diseases, and to unveil the mechanism of LOX in adipose tissue fibrosis. This study could probably provide potential therapeutic target for obesity and metabolic diseases.

脂肪纤维化，即细胞外基质（ECM）的过度沉积，是肥胖时脂肪组织的重要病理生理改变之一。我们在前期工作中发现：1）皮下脂肪活检结果和无创技术测得的脂肪硬度结果均表明，重度和极重度肥胖患者脂肪纤维化程度显著增加，ECM基因表达水平明显升高，且与血糖等代谢指标呈显著正相关（JCEM, 2016, 第一作者）；2）体外细胞及脂肪组织的活检结果进一步提示，肥胖时局部低氧环境可促进脂肪细胞赖氨酰氧化酶（LOX）及相关ECM基因的表达；3）LOX基因高表达与BMI、体脂含量等肥胖相关指标显著正相关。因此，我们推测：LOX基因表达异常可能在脂肪组织纤维化及肥胖的发生发展中起重要作用。本项目将在上述发现的基础上，深入探索脂肪组织纤维化在代谢性疾病中的功能和意义，揭示LOX基因促进脂肪纤维化的调控机制，为寻找肥胖及相关疾病的干预手段提供理论依据和治疗靶点。

研究背景：脂肪纤维化，即细胞外基质（ECM）的过度沉积，是肥胖时脂肪组织的重要病理改变，也与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等肥胖相关代谢性疾病、代谢手术疗效密切相关。但脂肪ECM组分等因子在NAFLD中的作用机制、术前纤维化水平能否预测手术疗效，尚不完全清楚。.研究内容：本项目1）在不同特征人群检测了血清胶原蛋白合成、降解标志物，并分析了其与临床表型、代谢手术疗效的关系；2）构建了高脂高胆固醇高果糖饮食（HFHC）诱导的NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型；3）分析了NASH小鼠和NASH患者白色脂肪ECM组分Sparcl1的表达水平及Sparcl1蛋白对小鼠肝组织病变的影响；4）分析了肝脏GDF3的表达水平及与NASH患者临床表型、肝组织病变的关系。.重要结果与关键数据：1）肥胖患者外周血纤维化指标I型胶原羧基肽beta交联肽、I型前胶原氨基短肽（PIPN）与年龄、BMI、转氨酶、尿酸等指标密切相关，PIPN与术后1月体重减轻呈正相关；2）通过转录组学分析发现，ECM组分Sparcl1在NASH小鼠和NASH患者白色脂肪的表达水平明显升高，Sparcl1蛋白激活小鼠肝脏炎症反应并促进肝损伤；3）对NASH小鼠肝组织高通量多组学分析发现，分泌因子GDF3的表达水平显著升高，NASH患者血浆GDF3水平显著增高，且与患者临床特征、肝组织病变密切相关。.科学意义：本项目以人群研究为线索，发现血清纤维化指标PIPN与肥胖患者基线多个临床指标、代谢术后体重减轻密切相关，对减重手术疗效具有潜在的预测价值。脂肪Sparcl1和肝脏GDF3在NASH发生发展中起着重要作用，可能是治疗NASH的潜在干预靶点。