LL-37和IDR-1在heteroVISA/VISA肺炎的免疫调节作用

万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌(heteroVISA)和万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌（VISA）所致医院获得性肺炎在我国正逐渐增多。通过抗菌肽调节机体天然免疫应答治疗肺炎是一个新的突破口。本课题通过探讨heteroVISA/VISA肺炎时肺巨噬细胞功能变化和比较外周血单核细胞、中性粒细胞和肺巨噬细胞LL-37表达与生理状态下的差异，阐明heteroVISA/VISA肺炎时机体天然免疫应答状态的改变。通过体外实验阐明抗菌肽LL-37和IDR-1在heteroVISA/VISA肺炎的免疫调节作用，初步探索其作用的靶点和信号通路。并进一步通过构建小鼠heteroVISA/VISA肺炎模型，研究LL-37和IDR-1通过调节机体的天然免疫应答机制起到的保护作用。旨在发现免疫调节治疗heteroVISA/VISA肺炎的可能靶点，为探索治疗的新策略提供理论基础和实验依据。

近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus ，MRSA）所致的医院获得性肺炎在全球范围内呈上升趋势，引起了全世界的关注。 针对万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌肺炎新的治疗策略的研究已迫在眉睫。. 我们研究工作中深刻认识到，感染的结局是病原菌与机体免疫系统、内环境之间的相互作用共同决定的。呼吸道具有强大的天然免疫系统，肺天然免疫系统不仅是抵抗病原微生物的第一道防线，也决定着感染的结局。抗菌肽(Antimicrobial peptides，AMPs)是天然免疫系统的重要组成部分。这其中，人源性抗菌肽CAP18/LL-37和人工合成的IDR-1因其各自的特点倍受瞩目。本研究组以LTA2ug/ml建立小鼠巨噬细胞系金葡菌感染模型，在此基础上开展研究。本研究组首先分析感染状态下LL-37水平的变化，分对照组、加肽干预组、加LTA刺激组（感染组）及加肽和LTA刺激组四组进行。发现LTA组即感染组LL-37比对照组明显增加，加肽组LL-37较对照组及感染组升高，加肽和LTA刺激组LL-37较感染组升高；为进一步明确其通过免疫调节遏制感染的机制，本研究组检测了四组TNFα及IL-6的变化,发现感染组TNFα及IL-6明显升高, 加肽和LTA刺激组TNFα及IL-6明显降低。进一步研究中我们发现，LL-37通过抑制p38,Akt磷酸化抑制LTA诱导的炎症。. 为了进一步验证LL-37和IDR在体内的保护作用，本研究组构建了小鼠MRSA感染模型并发现，内源肽LL-37 与外源肽IDR 在一定剂量范围内可发挥抗炎保护作用，但超过一定剂量这种保护作用丧失同等剂量下在小鼠MRSA肺炎模型中，外源肽IDR募集中性粒细胞单核细胞能力强于LL-37。. 综上所述，本课题组证实了LL-37和IDR-1通过调节机体的天然免疫应答可对MRSA肺炎起到保护作用，揭示了免疫调节治疗可能成为MRSA肺炎治疗的新靶点，从而为探索治疗的新策略提供理论基础和实验依据。