tau过度磷酸化诱发内质网应激的机制

内质网-高尔基运输（ER-Golgi trafficking）是细胞内蛋白质质量控制系统的关键环节之一。内质网-高尔基运输障碍将导致错误折叠或过多的蛋白质在ER内聚积，从而诱发ER应激。前期研究中申请者发现tau蛋白过度磷酸化参与了ER应激的发生。Tau是一种结构蛋白，并不在ER内合成，tau蛋白过度磷酸化为什么会导致ER应激呢？申请者推测：tau蛋白过度磷酸化可能通过阻滞内质网-高尔基正向运输而诱发ER应激。申请者拟利用阿尔茨海默病（AD）患者及AD转基因动物脑组织、培养的原代细胞或细胞株，运用质粒构建与转染、激光共聚焦、电镜、荧光漂白、荧光能量共振转移等多种先进技术，从ER膜上小泡形成、小泡运输、高尔基体募集及小泡对接等重要环节系统研究tau蛋白过度磷酸化对内质网-高尔基运输的影响，为深入研究tau蛋白过度磷酸化对神经元重要细胞器功能、活动的影响提供依据。

内质网（ER）与高尔基是细胞内蛋白质质量控制系统的关键细胞器。通过体内和体外的研究，证实ER应激能通过上调BIP、激活GSK3β、促进GSK3β与tau结合而诱导tau过度磷酸化；GSK3β抑制剂能缓解ER应激诱导的tau蛋白过度磷酸化。进一步研究发现在老化过程中，海马神经元高尔基体破碎增加，高尔基基质蛋白golgin-84减少；通过RNA干扰技术降低golgin-84水平，或者干扰内质网-高尔基体之间的运输，引起高尔基体破碎的同时，也通过激活Cdk5/p35和MEK/ERK途径而诱发tau蛋白过度磷酸化。过表达golgin-84能拮抗BFA等高尔基体破碎诱导剂诱导的tau蛋白过度磷酸化。同时我们发现含tau蛋白的HEK293/tau 细胞比不含tau的HEK293/vec 细胞更能对抗thapsigargin诱导的凋亡, tau蛋白能上调PERK, eIF2 and IRE1的磷酸化水平、增加ATF6 and ATF4的剪切。结果提示tau的过度磷酸化（Thr205、 Thr231）能通过上调UPR（非折叠蛋白反应）系统缓解ER应激诱导的凋亡。